RAAS抑制剂提供终末靶器官保护
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肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)与肾脏病理生理变化密切相关,同时也与其他终末靶器官损害密切相关,为了与广大临床医生共享阻断RAAS对器官保护的新知识,诺华制药公司特组织了“代文肾脏峰会”,特邀美国马里兰州大学马修·韦尔(Matthew R.Weir)教授前来讲学。峰会分别在上海、杭州和北京三地召开,并通过电视电话会议覆盖了全国各城市,使临床医生及时分享了国外讲者带来的最新知识。
高血压是一种终身不断进展的疾病,可导致心脑肾损害,长效平稳降压,保护靶器官是降压治疗的目的,选择理想的降压方案是实现上述目标的有效手段,肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂具有确切的疗效和安全性,已成为高血压治疗的基础用药。
高血压治疗目标是减少心血管事件
高血压是心血管疾病的独立危险因素,当前高血压治疗目标不仅是降低血压,减少心血管事件更为重要。
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有效的降压治疗需要更好地进行危险因素分析。杰克逊等分析发现,性别、吸烟、年龄、血压和胆固醇水平是心血管事件的重要危险因素。对于合并糖尿病的成年人,除糖尿病外,还有一个可预测心血管事件的重要指征——肾脏疾病。对美国老人医疗保健中5%的样本随访2年的数据显示,糖尿病和慢性肾脏病是老年人死亡和进展为终末期肾病的预测因子(图1)。
从流行病学角度看,高血压和心血管疾病的关系是连续的,高血压是心血管疾病的独立危险因素,血压控制越低,心血管事件发生的概率越低。当然还需更多前瞻性研究进一步证实。
目前的高血压治疗不仅仅是降低血压,更重要的是减少心血管事件,因此高血压应尽早治疗,根据心血管危险因素决定个体化治疗方案和目标,并且将血压降得越低越好。
RAAS抑制剂充分降低“软”、“硬”终点危险,是降压治疗的基石
事实证明,只有包含RAAS抑制剂的治疗才能带来临床“软”、“硬”终点危险降低的益处,而无RAAS抑制剂的治疗方案即使有降压优势,也不能带来“硬”终点危险的降低。故RAAS抑制剂是降压治疗的基石(图2)。
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血管紧张素Ⅱ是RAAS重要的生物活性物质之一,具有调节血压、调控血管损伤和修复作用(图3),因此对RAAS的干预应是高血压治疗的基础。
传统的临床研究终点即“硬”终点包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、慢性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率降低50%以上。已有研究表明,阻断RAAS能够有效降压达标,并减少上述终点事件。有些临床研究也选择了一些替代终点即“软”终点,如蛋白尿减少、左室肥厚改善、新发糖尿病减少或新发慢性心力衰竭减少。在血压降低的前提下,这些指标也能显示阻断RAAS的降压益处。
RAAS抑制剂在减少“硬”终点事件中的作用在对HOPE、ALLHAT、LIFE、VALUE、ASCOT 5项研究的比较中充分体现(表1),当降压优势在非RAAS抑制剂组时,这种降压优势并未转化为临床益处——心血管死亡率的降低。如VALUE研究血压优势在氨氯地平组,但其心血管发病率和死亡率与缬沙坦(代文)组相当。ALLHAT研究得出相似结果。反之,在HOPE和ASCOT研究中,当含有RAAS抑制剂组具有降压优势时, 心血管死亡率显著低于对照组,如HOPE研究带来了主要终点心血管死亡率降低22%的益处,ASCOT研究中心血管死亡率也降低了24%,从VALUE和ASCOT研究结果即可看出,当没有RAAS抑制剂时,其他药物对心血管“硬”终点的优势不复存在。
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如果从替代终点来衡量RAAS抑制剂同样可证实其可提供心血管保护。因此,降压同时阻断RAAS,对“软”、“硬”临床终点的有益作用不言而喻。
目前大多数高血压患者需联用2种或2种以上药物才能使血压达标,基于以上循证证据,在各种联合治疗方案中,其中1种药物应该是RAAS抑制剂。
阻断RAAS带来终末靶器官保护
在RAAS阻断剂中,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)相关研究涉及各方面。众多研究均表明,ARB可为患者提供全面心脑血管保护(降低心梗、心衰或卒中等危险)和肾脏保护(减少蛋白尿)。
1.心血管保护
Val-HeFT研究中,与常规治疗组相比,ARB缬沙坦组患者死亡率以及死亡和致残联合终点发生率显著降低(P=0.009),因心衰住院危险也显著降低(P=0.00001)。
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VALIANT研究中,缬沙坦对全因死亡率的影响与ACEI卡托普利相似,心血管死亡率和发病率的分析结果倾向于缬沙坦较好(图4)。表明ARB缬沙坦保留了ACEI的心脏保护作用,缬沙坦之所以较优可能与患者对其依从性好及药物安全性好有关。
JIKEI HEART 研究是在日本人群中进行的至今最大规模的心血管干预试验,在其他降压药治疗基础上加用缬沙坦,对已有冠心病、心衰的晚期高血压患者血压控制很满意,主要终点事件发生率下降39%,新发和复发卒中危险降低40%。该结果为亚洲人使用缬沙坦提供了重要依据。
诸多临床研究证实,RAAS抑制剂在降压同时减少心脑血管事件,由此表明在降压同时要达到靶器官保护必须阻断RAAS,而RAAS抑制剂中的ARB不仅具有ACEI的各种心脑血管益处,而且患者耐受性好,应为抗高血压治疗的基础用药。
2.肾脏保护
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DROP研究评估了大剂量RAAS抑制剂在降压同时对肾脏的保护作用,并证明患者有蛋白尿时需要使用大剂量RAAS抑制剂来保护肾脏。
该研究是一项多中心随机双盲试验,共入选391例尿蛋白排泄率(UAER) 为20~700 g/min的高血压合并2型糖尿病患者,随机接受缬沙坦160 mg、320 mg和640 mg治疗,观察指标为UAER的中位变化。
结果显示,随着缬沙坦剂量的增大,UAER恢复正常的患者比例增加(表2)。由此提示,对于某些患者,积极降压治疗的同时要降低蛋白尿,需要大剂量ARB。
缬沙坦降低蛋白尿具有显著量效比,随着剂量增大,降低蛋白尿效果显著增强。
小结
高血压的治疗理念在不断更新,目前,高血压治疗的着眼点不仅仅是降低血压,更重要的是靶器官保护。 RAAS抑制剂对高血压患者的益处已被越来越多的研究所证实,并成为了高血压治疗的基础药物。因此,临床中应尽早采用拥有诸多循证证据的RAAS抑制剂,以期在有效降压的同时提供终末靶器官保护。
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表1 含有RAAS抑制剂的治疗方案带来更多益处
HOPEASCOTLIFEALLHATVALUE
N=9297N=19342N=9193N=33357N=15245
年龄(years)6663676767
冠心病 (%)8017162545
糖尿病(%)3922133633
收缩压的动态血压-10 mmHg-2.9 mmHg-1.3 mmHg-3~ -5 mmHg-2~ -4 mmHg
差异办公室血压-3 mmHg
降压优势RAAS抑制剂RAAS抑制剂RAAS抑制剂非RAAS抑制剂非RAAS抑制剂
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CV死亡减少22%24%13%无显著差异无显著差异
表2 DROP研究UAER的中位变化
项目 缬沙坦剂量
160 mg320 mg640 mg
(n=130)(n=130)(n=131)
全部患者-25%-51%-49%
血压<130/-25%-57%-66%
80 mmHg者
UAER正常121924
者(例)
图1 糖尿病和慢性肾脏病是老年人死亡和进展为终末期肾病的预测因子
图2 RAAS抑制剂是降压治疗的基石
图3 RAAS抑制剂的作用
图4 心血管死亡率和发病率的分析, 百拇医药