第十一章微型胶囊包合物和固体分散物.doc
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第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物
第一节 微型胶囊
一、概 述
将固态或液态药物(称囊心物)包裹在天然或人工合成的高分子材料(称为囊材)中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。其制备过程称为微囊化。微型胶囊直径 为1～5000μm级。使药物溶解或分散于高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体称为微球。其大小同为μm级。
药物微囊化特点：
1.提高药物稳定性
2.掩盖药物的不良臭味及口味
3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性
4.缓释或控释药物
5.液体药物固态化
6.减少药物配伍变化
7.使药物浓集于靶区
二、常用囊材
常用囊材
分为三大类：
1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：
1)非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2)可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等。
三、微囊化方法
微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法
1)单凝聚法
原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2)复凝聚法
原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料(如明胶与阿拉伯胶)作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
3)除以上两个方法外还有：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
2.物理机械法
将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。
具体有：喷雾干燥，空气悬浮，喷雾凝结法等。
3.化学法
在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。
具体有：界面缩聚法，辐射交联法等。
四、微囊中药物的释放
1.释放机理
1)透过囊壁扩散释药
2)囊壁溶解释药
3)囊壁降解释药
2.影响药物释放速率的因素
1)微囊粒径 ：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。
2)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。
3)囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。常用几种材料形成的囊壁释药速度的比较：明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺
4)药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
5)附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释
6)工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
7)pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。
8)离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。
五、微囊的质量评价
1.微囊的粒径与囊形
(1)测定方法：常用光学或电子显微镜。
(2)标准：
1)符合药典中混悬剂标准(肌注)
2)符合药典中静脉注射标准(静脉靶向)
2.含量测定：常用溶媒提取法
3.药物载量与包封率|：粉末微囊仅测载药量
载药量 =(微囊内药量/微囊总质量)×100%
载药量 =[(微囊内药量/微囊内药量+介质中药量)]×100%
4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行。
第二节 包合物
一、概 述
包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：
1.提高药物的稳定性；
2.增大溶解度；
3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；
4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；
5.液态药物粉末化等。
二、包合材料
(一)环糊精(CD)
1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。
2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：
(1)无机药物不宜用环糊精包合；
(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃；
(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
(4)一般环糊精与药物包合比为1：1。
(二)环糊精衍生物
1.水溶性β-CD衍生物：
(1)HP-β-CD 溶解度增大，可注射用；
(2)G-β-CD 溶解度增大，可注射用。
2.疏水性β-CD衍生物：E-β-CD DE-β-CD TE-β-CD 可制缓释制剂。
三、常用包合方法
1.饱和溶液法；
2.研磨法；
3.喷雾干燥法；
4.冷冻干燥法。
四、包合物的验证
(一)相溶解度法(二)X-射线衍射法(三)热分析法
(四)红外光谱法(五)核磁共振谱法(六)荧光光谱法
第三节 固体分散物
一、概 述
(一)固体分散物的概念、分类与特点
1.固体分散物：也称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。固体分散物再制成各种剂型，换可直接制成滴丸。
2.特点与类型：
(1)改善难溶药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；
(2)利用载体的包蔽作用掩盖药物的不良气味与刺激性，并增加药物的稳定性；
(3)液体药物固体化
(4)采用难溶性载体材料制备缓释制剂 ......
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物
第一节 微型胶囊
一、概 述
将固态或液态药物(称囊心物)包裹在天然或人工合成的高分子材料(称为囊材)中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。其制备过程称为微囊化。微型胶囊直径 为1～5000μm级。使药物溶解或分散于高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体称为微球。其大小同为μm级。
药物微囊化特点：
1.提高药物稳定性
2.掩盖药物的不良臭味及口味
3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性
4.缓释或控释药物
5.液体药物固态化
6.减少药物配伍变化
7.使药物浓集于靶区
二、常用囊材
常用囊材
分为三大类：
1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：
1)非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2)可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等。
三、微囊化方法
微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法
1)单凝聚法
原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2)复凝聚法
原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料(如明胶与阿拉伯胶)作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
3)除以上两个方法外还有：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
2.物理机械法
将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。
具体有：喷雾干燥，空气悬浮，喷雾凝结法等。
3.化学法
在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。
具体有：界面缩聚法，辐射交联法等。
四、微囊中药物的释放
1.释放机理
1)透过囊壁扩散释药
2)囊壁溶解释药
3)囊壁降解释药
2.影响药物释放速率的因素
1)微囊粒径 ：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。
2)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。
3)囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。常用几种材料形成的囊壁释药速度的比较：明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺
4)药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
5)附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释
6)工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
7)pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。
8)离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。
五、微囊的质量评价
1.微囊的粒径与囊形
(1)测定方法：常用光学或电子显微镜。
(2)标准：
1)符合药典中混悬剂标准(肌注)
2)符合药典中静脉注射标准(静脉靶向)
2.含量测定：常用溶媒提取法
3.药物载量与包封率|：粉末微囊仅测载药量
载药量 =(微囊内药量/微囊总质量)×100%
载药量 =[(微囊内药量/微囊内药量+介质中药量)]×100%
4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行。
第二节 包合物
一、概 述
包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：
1.提高药物的稳定性；
2.增大溶解度；
3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；
4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；
5.液态药物粉末化等。
二、包合材料
(一)环糊精(CD)
1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。
2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：
(1)无机药物不宜用环糊精包合；
(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃；
(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
(4)一般环糊精与药物包合比为1：1。
(二)环糊精衍生物
1.水溶性β-CD衍生物：
(1)HP-β-CD 溶解度增大，可注射用；
(2)G-β-CD 溶解度增大，可注射用。
2.疏水性β-CD衍生物：E-β-CD DE-β-CD TE-β-CD 可制缓释制剂。
三、常用包合方法
1.饱和溶液法；
2.研磨法；
3.喷雾干燥法；
4.冷冻干燥法。
四、包合物的验证
(一)相溶解度法(二)X-射线衍射法(三)热分析法
(四)红外光谱法(五)核磁共振谱法(六)荧光光谱法
第三节 固体分散物
一、概 述
(一)固体分散物的概念、分类与特点
1.固体分散物：也称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。固体分散物再制成各种剂型，换可直接制成滴丸。
2.特点与类型：
(1)改善难溶药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；
(2)利用载体的包蔽作用掩盖药物的不良气味与刺激性，并增加药物的稳定性；
(3)液体药物固体化
(4)采用难溶性载体材料制备缓释制剂 ......
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