创伤性关节炎研究现状与展望.doc
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参见附件(40kb)。
创伤性关节炎研究现状与展望
华中科技大学同济医学院附属协和医院 作者：杨述华 2008-1-7 21:08:57
创伤性关节炎是骨关节炎(OA)的一种，骨关节炎是一类能够引起滑膜关节疼痛的慢性疾病，严重的甚至能够致残。骨关节炎可以分为原发性骨关节炎或继发性骨关节炎，或根据部位(如：膝关节炎、髋关节炎等)，及伴随情况(如：软骨钙质沉着症等)来分类。如果患者有明确的创伤史且有继发骨关节炎的表现，作者则称之创伤性关节炎，在过去的10年中，创伤性关节炎在基础与临床研究方面取得了一系列进展。
1 实验研究
创伤能够促进软骨细胞的老化[1]，进而促进关节病变的发生，这一观点在最近Kopec的研究中也得以证实，此研究发现在儿童时期多次经历关节创伤的患者会提高日后发生关节炎的危险性[2]。一般认为，创伤性关节炎一旦发生，关节的退变过程将不可避免。由于创伤性关节炎中软骨被破坏，骨赘和软骨下骨硬化可能是机体对软骨破坏代偿的结果。骨赘和软骨下骨硬化可能进一步促进了软骨的退变[3]。很多学者都对创伤性关节炎的病理生理机制进行了研究，而目前对于炎症和血管形成促进创伤性关节炎发展机制的研究比较多。
1.1 创伤性关节炎中存在炎症
创伤性关节炎通常被认为是非炎症性疾病以和其他炎性关节炎相区别(如类风湿性关节炎等)，尽管如此，近期的很多研究都表明炎症能够引起创伤性关节炎的症状及促进其发展[4]。现在已有很多证据能够证明在创伤性关节炎中炎症是十分普遍的，在与无病的对照组的对比研究中发现，创伤性关节炎患者血液循环中的炎症指标(如CRP等)较高[5]。对滑膜的组织学检查通常能发现炎性细胞浸润，包括巨噬细胞和T细胞，而炎性细胞浸润又能增加细胞的周转及促进血管的形成[6]。最近的研究表明：MRI发现在73%相对早期的创伤性关节炎患者中有滑膜的增厚。而这种滑膜的增厚与微弱的慢性滑膜炎症有关。血中CPR的升高可能反映了受累关节的一种由循环中的细胞因子介导的亚临床炎症。IL6是由滑膜细胞、成骨细胞和软骨细胞分泌的一种细胞因子，在滑膜炎时，IL6会上调并能促进血管生成，IL6被认为是刺激CRP生成的主要因子[7]，而在创伤性关节炎的滑液中IL6能够通过免疫方法测定到。
对于创伤性关节炎中慢性滑膜炎的原因现在仍不清楚。滑膜炎的组织学表现在有软骨钙质沉着的创伤性关节炎中更为常见。磷酸钙沉积结晶(CPPD)不太倾向于引起急性炎症，而能促成慢性滑膜炎及血管在软骨钙沉着处生成。所以有学者认为：除了中性粒细胞的急性作用，磷酸钙沉积结晶(CPPD)、单核巨噬细胞分泌的细胞因子(如TNF)、IL6、IL8也能激发炎症，并刺激细胞增殖[8]。
1.2 炎症与疼痛及关节损伤的关系
与急性炎症相比，作者对于慢性炎症引起症状的机制了解的较少。CPR轻度升高，巨噬细胞在滑膜甚至集合淋巴结内浸润等炎症的特点与创伤性关节炎的发热、发红、软组织肿胀等典型的临床表现没有直接的联系。但慢性滑膜炎与感觉神经的改变，神经递质和神经调质的合成和释放的改变有联系[9]。此外，有炎症反应的滑膜细胞更新加快，成纤维细胞和血管增生，巨噬细胞出现，细胞的凋亡增加[10]。滑膜组织的更新是伴随着神经末梢的生长，而周围神经的生长会增加疼痛敏感性[11]。
炎症引起疼痛的情况取决于关节内感觉神经的分布情况。包含了P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)的正常无髓感觉神经分布于滑膜、韧带、肌腱、软骨板和软骨及骨结合处，正是无髓神经介导了创伤性关节炎患者的慢性、烧灼样疼痛。而关节囊及关节内的有髓神经纤维可能介导了运动或受压时的疼痛。在出现炎症时，腺苷、前列腺素(PGE1和PGF2α)、白三烯B1和8R15SdiHETE等化学因子释放入关节腔，增加了神经的敏感性，导致了在一定刺激下的神经反应增多。同时，缓激肽、组胺、5-羟色胺、PGE2、前列环素等炎症因子和酸中毒环境甚至能在没有机械刺激的情况下刺激神经[12]。而随着炎症过程的反复发生，除神经生长因子外，滑膜产生的IL1、IL6、IL8和TNFα等的相应基因表达也会上调。这些因子会进一步增加神经的敏感性。
除了引起疼痛症状，炎症可能进一步促进创伤性关节炎的退变。X线片表现严重的创伤性关节炎患者通常血中CRP水平较高。TNFα和IL1促进软骨细胞分泌金属蛋白酶(MMPs)和纤维蛋白溶酶原激活剂，这些物质能够使蛋白多糖和胶原等基质降解[13]。软骨细胞本身也分泌IL1并以自分泌的方式进一步促进金属蛋白酶(MMPs)和纤维蛋白溶酶原激活剂的分泌。上述的这些因素都能引起创伤性关节炎中关节的损伤。
1.3 炎症和血管形成的相互关系
滑膜、骨赘、关节软骨的血管形成是创伤性关节炎的病理特点之一[14]。通过成骨细胞表达血管生成素等因子，甚至软骨下骨也能促进创伤性关节炎的血管形成[15]。而慢性炎症和血管形成是密切相关的过程，并能相互促进。
炎症介质能够直接或间接的刺激血管形成。产生炎症介质的细胞(包括巨噬细胞和肥大细胞等)在慢性炎症的滑膜中广泛的分布。在有异常血管形成的绝大部分位置都能发现巨噬细胞，例如滑膜炎和肿瘤。在体内由巨噬细胞产生的炎症介质能够诱导血管生成。巨噬细胞也能刺激其他的细胞生成，如：内皮细胞和成纤维细胞；并刺激其产生血管生成因子(如：VEGF)，从而刺激血管生成[16]。此外，淋巴细胞产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子，中性粒细胞也参与了诱导血管生成的早期过程。
除了炎症细胞，炎症环境也能刺激血管生成。炎症组织的缺氧环境是血管生成的强有力刺激因素。在缺氧时VEGF基因表达上调，刺激血管的生成以解决组织缺氧的情况[17]。血浆外渗及纤维素沉积也能引起血管生成因子(如：激肽)的产生。在创伤性关节炎滑膜中低氧诱导因子-1α水平的上调也与微循环密度的增加和血管生成素表达的增加有联系，进一步表明缺氧可能是诱导血管形成的另一因素[18]。
创伤性关节炎中滑膜血管的增加反应了血管生成因素和抗血管生成因素之间的平衡被打破。内皮细胞增殖程度及血管密度的增加使得滑膜内巨噬细胞的浸润和VEGF表达程度增加，而这表明了滑膜新的血管形成可能很大程度是由滑膜炎引起的[6]。
血管生成可能对于炎症的持续存在十分重要，而不是引起炎症反应。新形成的血管对于大分子的通透性较强，促进了水肿的形成。新血管高度表达内皮细胞选择素，对炎症细胞浸润提供了有利的条件；并运送炎症细胞、营养和氧，使得炎症得以维持。血管生成通过增加炎症细胞的浸润，分泌更多的血管生成因子，从而进一步促进更多的血管生成。因而有学者推测，在滑膜炎早期，血管生成可能促使急性炎症向慢性炎症转变[10]。
滑膜血管生成和炎症能够在各种程度的病变中观察到，表明这不是创伤性关节炎早期或晚期所特有的表现。虽然在创伤性关节炎患者中有滑膜炎和血管生成的都达到了一定的比例，但这些研究是否能反应"创伤性关节炎"的全部患者，炎症是否普遍存在于所有创伤性关节炎患者，仍不能过早下结论 ......
创伤性关节炎研究现状与展望
华中科技大学同济医学院附属协和医院 作者：杨述华 2008-1-7 21:08:57
创伤性关节炎是骨关节炎(OA)的一种，骨关节炎是一类能够引起滑膜关节疼痛的慢性疾病，严重的甚至能够致残。骨关节炎可以分为原发性骨关节炎或继发性骨关节炎，或根据部位(如：膝关节炎、髋关节炎等)，及伴随情况(如：软骨钙质沉着症等)来分类。如果患者有明确的创伤史且有继发骨关节炎的表现，作者则称之创伤性关节炎，在过去的10年中，创伤性关节炎在基础与临床研究方面取得了一系列进展。
1 实验研究
创伤能够促进软骨细胞的老化[1]，进而促进关节病变的发生，这一观点在最近Kopec的研究中也得以证实，此研究发现在儿童时期多次经历关节创伤的患者会提高日后发生关节炎的危险性[2]。一般认为，创伤性关节炎一旦发生，关节的退变过程将不可避免。由于创伤性关节炎中软骨被破坏，骨赘和软骨下骨硬化可能是机体对软骨破坏代偿的结果。骨赘和软骨下骨硬化可能进一步促进了软骨的退变[3]。很多学者都对创伤性关节炎的病理生理机制进行了研究，而目前对于炎症和血管形成促进创伤性关节炎发展机制的研究比较多。
1.1 创伤性关节炎中存在炎症
创伤性关节炎通常被认为是非炎症性疾病以和其他炎性关节炎相区别(如类风湿性关节炎等)，尽管如此，近期的很多研究都表明炎症能够引起创伤性关节炎的症状及促进其发展[4]。现在已有很多证据能够证明在创伤性关节炎中炎症是十分普遍的，在与无病的对照组的对比研究中发现，创伤性关节炎患者血液循环中的炎症指标(如CRP等)较高[5]。对滑膜的组织学检查通常能发现炎性细胞浸润，包括巨噬细胞和T细胞，而炎性细胞浸润又能增加细胞的周转及促进血管的形成[6]。最近的研究表明：MRI发现在73%相对早期的创伤性关节炎患者中有滑膜的增厚。而这种滑膜的增厚与微弱的慢性滑膜炎症有关。血中CPR的升高可能反映了受累关节的一种由循环中的细胞因子介导的亚临床炎症。IL6是由滑膜细胞、成骨细胞和软骨细胞分泌的一种细胞因子，在滑膜炎时，IL6会上调并能促进血管生成，IL6被认为是刺激CRP生成的主要因子[7]，而在创伤性关节炎的滑液中IL6能够通过免疫方法测定到。
对于创伤性关节炎中慢性滑膜炎的原因现在仍不清楚。滑膜炎的组织学表现在有软骨钙质沉着的创伤性关节炎中更为常见。磷酸钙沉积结晶(CPPD)不太倾向于引起急性炎症，而能促成慢性滑膜炎及血管在软骨钙沉着处生成。所以有学者认为：除了中性粒细胞的急性作用，磷酸钙沉积结晶(CPPD)、单核巨噬细胞分泌的细胞因子(如TNF)、IL6、IL8也能激发炎症，并刺激细胞增殖[8]。
1.2 炎症与疼痛及关节损伤的关系
与急性炎症相比，作者对于慢性炎症引起症状的机制了解的较少。CPR轻度升高，巨噬细胞在滑膜甚至集合淋巴结内浸润等炎症的特点与创伤性关节炎的发热、发红、软组织肿胀等典型的临床表现没有直接的联系。但慢性滑膜炎与感觉神经的改变，神经递质和神经调质的合成和释放的改变有联系[9]。此外，有炎症反应的滑膜细胞更新加快，成纤维细胞和血管增生，巨噬细胞出现，细胞的凋亡增加[10]。滑膜组织的更新是伴随着神经末梢的生长，而周围神经的生长会增加疼痛敏感性[11]。
炎症引起疼痛的情况取决于关节内感觉神经的分布情况。包含了P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)的正常无髓感觉神经分布于滑膜、韧带、肌腱、软骨板和软骨及骨结合处，正是无髓神经介导了创伤性关节炎患者的慢性、烧灼样疼痛。而关节囊及关节内的有髓神经纤维可能介导了运动或受压时的疼痛。在出现炎症时，腺苷、前列腺素(PGE1和PGF2α)、白三烯B1和8R15SdiHETE等化学因子释放入关节腔，增加了神经的敏感性，导致了在一定刺激下的神经反应增多。同时，缓激肽、组胺、5-羟色胺、PGE2、前列环素等炎症因子和酸中毒环境甚至能在没有机械刺激的情况下刺激神经[12]。而随着炎症过程的反复发生，除神经生长因子外，滑膜产生的IL1、IL6、IL8和TNFα等的相应基因表达也会上调。这些因子会进一步增加神经的敏感性。
除了引起疼痛症状，炎症可能进一步促进创伤性关节炎的退变。X线片表现严重的创伤性关节炎患者通常血中CRP水平较高。TNFα和IL1促进软骨细胞分泌金属蛋白酶(MMPs)和纤维蛋白溶酶原激活剂，这些物质能够使蛋白多糖和胶原等基质降解[13]。软骨细胞本身也分泌IL1并以自分泌的方式进一步促进金属蛋白酶(MMPs)和纤维蛋白溶酶原激活剂的分泌。上述的这些因素都能引起创伤性关节炎中关节的损伤。
1.3 炎症和血管形成的相互关系
滑膜、骨赘、关节软骨的血管形成是创伤性关节炎的病理特点之一[14]。通过成骨细胞表达血管生成素等因子，甚至软骨下骨也能促进创伤性关节炎的血管形成[15]。而慢性炎症和血管形成是密切相关的过程，并能相互促进。
炎症介质能够直接或间接的刺激血管形成。产生炎症介质的细胞(包括巨噬细胞和肥大细胞等)在慢性炎症的滑膜中广泛的分布。在有异常血管形成的绝大部分位置都能发现巨噬细胞，例如滑膜炎和肿瘤。在体内由巨噬细胞产生的炎症介质能够诱导血管生成。巨噬细胞也能刺激其他的细胞生成，如：内皮细胞和成纤维细胞；并刺激其产生血管生成因子(如：VEGF)，从而刺激血管生成[16]。此外，淋巴细胞产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子，中性粒细胞也参与了诱导血管生成的早期过程。
除了炎症细胞，炎症环境也能刺激血管生成。炎症组织的缺氧环境是血管生成的强有力刺激因素。在缺氧时VEGF基因表达上调，刺激血管的生成以解决组织缺氧的情况[17]。血浆外渗及纤维素沉积也能引起血管生成因子(如：激肽)的产生。在创伤性关节炎滑膜中低氧诱导因子-1α水平的上调也与微循环密度的增加和血管生成素表达的增加有联系，进一步表明缺氧可能是诱导血管形成的另一因素[18]。
创伤性关节炎中滑膜血管的增加反应了血管生成因素和抗血管生成因素之间的平衡被打破。内皮细胞增殖程度及血管密度的增加使得滑膜内巨噬细胞的浸润和VEGF表达程度增加，而这表明了滑膜新的血管形成可能很大程度是由滑膜炎引起的[6]。
血管生成可能对于炎症的持续存在十分重要，而不是引起炎症反应。新形成的血管对于大分子的通透性较强，促进了水肿的形成。新血管高度表达内皮细胞选择素，对炎症细胞浸润提供了有利的条件；并运送炎症细胞、营养和氧，使得炎症得以维持。血管生成通过增加炎症细胞的浸润，分泌更多的血管生成因子，从而进一步促进更多的血管生成。因而有学者推测，在滑膜炎早期，血管生成可能促使急性炎症向慢性炎症转变[10]。
滑膜血管生成和炎症能够在各种程度的病变中观察到，表明这不是创伤性关节炎早期或晚期所特有的表现。虽然在创伤性关节炎患者中有滑膜炎和血管生成的都达到了一定的比例，但这些研究是否能反应"创伤性关节炎"的全部患者，炎症是否普遍存在于所有创伤性关节炎患者，仍不能过早下结论 ......
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