第八章注射剂与滴眼剂.doc
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第八章 注射剂与滴眼剂第一节 概 述
一、注射剂的分类和特点
注射剂：是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液，乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。
(一)注射剂的分类
按分散系统分类分为四类
注射剂类型溶剂适用范围例溶液型水、油非水溶剂稳定、溶解性好的药物氯化钠 黄体酮右旋糖酐混悬型水、油难溶性药物醋酸可的松药物混悬剂乳剂型水(做外向)脂类或脂溶药物静脉脂肪乳剂无菌粉末水不稳定的各类药物蛋白、多肽类抗生素 (二)注射剂特点
1.药效迅速、剂量准确、作用可靠；
2.适用于不宜口服的药物；
3.适用于不能口服给药病人；
4.可以产生局部作用；
5.可以产生定向作用；
不足之处：
1.使用不便；
2.注射疼痛；
3.安全性不及口服制剂；
4.制造过程复杂。
二、注射剂的给药途径与质量要求
(一)给药途径
1.静脉注射(推注与滴注)：推注时5-50ml，滴注数千ml；非水溶液、混悬注射液不能静脉注射；静脉注射不得添加抑菌剂。
2.椎管(脊椎腔)注射：与脊椎液等渗；pH与脊椎液相当；不得含微粒等异物，注射不超过10ml。
3.肌内注射：一次剂量一般为1-5ml；除了水溶液，油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可；刺激性大的注射液不适于肌注。
4.皮下注射：注射剂量一般为1-2ml。
5.皮内注射：一次剂量在0.2ml以下。
(二)质量要求
1.无菌：不得含有任何活的微生物；
2.无热原：注射剂的重要指标，用量大的静脉注射及脊椎腔用注射剂应进行热原检查，应符合规定；
3.可见异物(澄明度)：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物；
4.安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性的反应；
5.渗透压：输液与血浆体液等渗或稍高，脊椎腔注射液必须与血浆等渗，其他注射剂适当放宽；
6.pH：最好为约7.4，可允许值为4～9；
7.稳定性
8.降压物质
9.澄清度
9.不溶性微粒
第二节 注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水
(一)纯化水、注射用水和灭菌注射用水
1.纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。不得用于注射剂的配制。
2.注射用水：纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。
3.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
(二)质量要求
注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，注射用水必须进行细菌内毒素(热原)和微生物限度的检查。
(三)原水处理
(四)蒸馏法制备注射用水：
1.蒸馏水器：
1)塔式蒸馏水器(很难保证无热原，目前不常用)；
2)多效蒸馏水器；
3)汽压式蒸馏水器。
2.注射用水的收集与保存：弃去部分初馏液，检查合格后方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污染物的落入；注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。
3.注射用水的检查：生产过程中检查几个主要项目，如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。具体参照2005年版药典。
二、注射用油
常用注射用油：大豆油、芝麻油、茶油等
2005年版中国药典收载了注射用大豆油的具体规定为：
1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量；
2.酸值：控制游离脂肪酸含量；
3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。
参照2005年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为126-140；皂化值为188-195；酸值不大于0.1；过氧化物应符合规定。
三、其他注射用溶剂
1.乙醇(可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%)；
2.甘油(可供肌内与静脉注射，浓度一般为1%~50%)；
3.1.2-丙二醇(可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为1%`30%)；
4.聚乙二醇(PEG) 300-400(常作注射溶剂)；
5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂；
6.二甲基乙酰胺(DMA)：中性液体，连续使用，注意毒性。
四、附加剂
选择附加剂应注意的几个问题：
1.附加剂的溶解性能：如以水为溶剂的注射剂若需加入抑菌剂，应选水溶性抑菌剂，反之也如此。
2.抗氧剂应与注射剂的介质的极性与pH相适应如：
亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸性液
亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱性液
抗氧剂应与注射剂的介质的极性相适应，即脂溶性与水溶性
3.抗氧惰性气体如N2，碱、酸溶液均可用
CO2也适用偏酸溶液
4.附加剂的药用规格：如：聚山梨酯80(吐温80)仅可用于肌内注射，而泊洛沙姆188(F68)、磷脂可用于静脉用注射剂(输液)。
5.抑菌剂的使用：只有在必要时才加入，一般绝大多数注射剂不需要加抑菌剂；大于5ml的注射剂应慎重选择填加抑菌剂；供静脉或椎管用注射剂一般不得加入抑菌剂。
6.注射用附加剂应符合药典或药政部门颁布的标准要求，并有相应的质量标准。
第三节 热 原
一、热原的概念
定义：是微生物的代谢产物，是微生物产生的一种内毒素，主要成分为：脂多糖；分子量一般约为1×106。
二、热原性质
1.耐热性好：在180℃3～4小时、250℃45分钟、650℃1分钟才能破坏；
2.滤过性：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附，是目前药液除热原主要方法；
3.水溶性：热原溶于水；
4.不挥发性：热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水，注意防止；
5.其他：可被强酸碱强氧化剂破坏，据此可采用酸碱处理旧输液瓶，除掉热原。
三、污染热原的途径
1.溶剂滞入：蒸馏器结构不合理，操作不当；注射用水贮存时间过长；
2.原辅料带入：糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染；
3.容器、用具、管道和设备等带入：管理及操作不严格；
4.制备过程中的污染：室内洁净度差，操作时间过长；
5.输液器带入：输液器具不合要求。
四、热原的除去方法
1.高温法：250℃加热30分钟以上可以破坏热原。
2.酸碱法：玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。
3.吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱色作用。
4.超滤法：一般用3.0～15nm的超滤膜能除去热原； ......
第八章 注射剂与滴眼剂第一节 概 述
一、注射剂的分类和特点
注射剂：是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液，乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的灭菌制剂。
(一)注射剂的分类
按分散系统分类分为四类
注射剂类型溶剂适用范围例溶液型水、油非水溶剂稳定、溶解性好的药物氯化钠 黄体酮右旋糖酐混悬型水、油难溶性药物醋酸可的松药物混悬剂乳剂型水(做外向)脂类或脂溶药物静脉脂肪乳剂无菌粉末水不稳定的各类药物蛋白、多肽类抗生素 (二)注射剂特点
1.药效迅速、剂量准确、作用可靠；
2.适用于不宜口服的药物；
3.适用于不能口服给药病人；
4.可以产生局部作用；
5.可以产生定向作用；
不足之处：
1.使用不便；
2.注射疼痛；
3.安全性不及口服制剂；
4.制造过程复杂。
二、注射剂的给药途径与质量要求
(一)给药途径
1.静脉注射(推注与滴注)：推注时5-50ml，滴注数千ml；非水溶液、混悬注射液不能静脉注射；静脉注射不得添加抑菌剂。
2.椎管(脊椎腔)注射：与脊椎液等渗；pH与脊椎液相当；不得含微粒等异物，注射不超过10ml。
3.肌内注射：一次剂量一般为1-5ml；除了水溶液，油溶液、混悬注射液、乳剂注射液均可；刺激性大的注射液不适于肌注。
4.皮下注射：注射剂量一般为1-2ml。
5.皮内注射：一次剂量在0.2ml以下。
(二)质量要求
1.无菌：不得含有任何活的微生物；
2.无热原：注射剂的重要指标，用量大的静脉注射及脊椎腔用注射剂应进行热原检查，应符合规定；
3.可见异物(澄明度)：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物；
4.安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性的反应；
5.渗透压：输液与血浆体液等渗或稍高，脊椎腔注射液必须与血浆等渗，其他注射剂适当放宽；
6.pH：最好为约7.4，可允许值为4～9；
7.稳定性
8.降压物质
9.澄清度
9.不溶性微粒
第二节 注射剂的溶剂与附加剂
一、注射用水
(一)纯化水、注射用水和灭菌注射用水
1.纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。不得用于注射剂的配制。
2.注射用水：纯化水经蒸馏所制得的水。也称无热原水。可用于注射剂的配制。
3.灭菌注射用水：注射用水经灭菌所制得的水，是无热原、无菌的水。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
(二)质量要求
注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，注射用水必须进行细菌内毒素(热原)和微生物限度的检查。
(三)原水处理
(四)蒸馏法制备注射用水：
1.蒸馏水器：
1)塔式蒸馏水器(很难保证无热原，目前不常用)；
2)多效蒸馏水器；
3)汽压式蒸馏水器。
2.注射用水的收集与保存：弃去部分初馏液，检查合格后方可收集，收集时应防止空气中灰尘及其他污染物的落入；注射用水应在80℃以上或灭菌后密封保存、65℃以上保温循环存放。
3.注射用水的检查：生产过程中检查几个主要项目，如氯化物、重金属、pH、铝盐。热原一般定期检查。具体参照2005年版药典。
二、注射用油
常用注射用油：大豆油、芝麻油、茶油等
2005年版中国药典收载了注射用大豆油的具体规定为：
1.碘值：控制不饱和脂肪酸含量；
2.酸值：控制游离脂肪酸含量；
3.皂化值：控制油中游离与结合脂肪酸含量。
参照2005年版药典关于注射用油的具体规定：碘值为126-140；皂化值为188-195；酸值不大于0.1；过氧化物应符合规定。
三、其他注射用溶剂
1.乙醇(可供肌内与静脉注射，浓度不超过10%)；
2.甘油(可供肌内与静脉注射，浓度一般为1%~50%)；
3.1.2-丙二醇(可供肌内与静脉注射，常与水制成复合溶剂，常用浓度为1%`30%)；
4.聚乙二醇(PEG) 300-400(常作注射溶剂)；
5.苯甲酸苄酯：脂溶性溶剂；
6.二甲基乙酰胺(DMA)：中性液体，连续使用，注意毒性。
四、附加剂
选择附加剂应注意的几个问题：
1.附加剂的溶解性能：如以水为溶剂的注射剂若需加入抑菌剂，应选水溶性抑菌剂，反之也如此。
2.抗氧剂应与注射剂的介质的极性与pH相适应如：
亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸性液
亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱性液
抗氧剂应与注射剂的介质的极性相适应，即脂溶性与水溶性
3.抗氧惰性气体如N2，碱、酸溶液均可用
CO2也适用偏酸溶液
4.附加剂的药用规格：如：聚山梨酯80(吐温80)仅可用于肌内注射，而泊洛沙姆188(F68)、磷脂可用于静脉用注射剂(输液)。
5.抑菌剂的使用：只有在必要时才加入，一般绝大多数注射剂不需要加抑菌剂；大于5ml的注射剂应慎重选择填加抑菌剂；供静脉或椎管用注射剂一般不得加入抑菌剂。
6.注射用附加剂应符合药典或药政部门颁布的标准要求，并有相应的质量标准。
第三节 热 原
一、热原的概念
定义：是微生物的代谢产物，是微生物产生的一种内毒素，主要成分为：脂多糖；分子量一般约为1×106。
二、热原性质
1.耐热性好：在180℃3～4小时、250℃45分钟、650℃1分钟才能破坏；
2.滤过性：不能被一般滤器除去，可被活性炭等吸附剂吸附，是目前药液除热原主要方法；
3.水溶性：热原溶于水；
4.不挥发性：热原溶于水，但不挥发，据此可采用蒸馏法制备无热原注射用水。热原易被水雾带入蒸馏水，注意防止；
5.其他：可被强酸碱强氧化剂破坏，据此可采用酸碱处理旧输液瓶，除掉热原。
三、污染热原的途径
1.溶剂滞入：蒸馏器结构不合理，操作不当；注射用水贮存时间过长；
2.原辅料带入：糖、蛋白质、抗生素类药品易被污染；
3.容器、用具、管道和设备等带入：管理及操作不严格；
4.制备过程中的污染：室内洁净度差，操作时间过长；
5.输液器带入：输液器具不合要求。
四、热原的除去方法
1.高温法：250℃加热30分钟以上可以破坏热原。
2.酸碱法：玻璃容器用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠处理可破坏热原。
3.吸附法：活性炭对热原有较强的吸附作用，同时兼有助滤与脱色作用。
4.超滤法：一般用3.0～15nm的超滤膜能除去热原； ......
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