第十四章靶向制剂.doc
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参见附件(32kb)。
第十四章 靶向制剂 一、概 述
靶向制剂的概念：靶向制剂也称靶向给药系统(TDDS)，是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
(一)靶向制剂的分类
从靶向达到的部位可分为三类，即一级指达特定的靶组织或靶器官，二级指特定的靶细胞，三级指细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。按作用方式分为：
1.被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。
被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。
2.主动靶向：用修饰的药物载体作为"导弹"将药物定向地输送到靶区。
3.物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
(二)靶向性评价
1.相对摄取率re：re=(AUCi)p/(AUCi)s
式中AUCi表示第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s分别表示试验药物制剂与药物溶液。re>1表示有靶向性，re<1则无靶向性。
2.靶向效率te：te=(AUCi)靶/(AUCi)非靶
te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te值大于1表示对器官有选择性，te值越大，选择性越强。
3.峰浓度比Ce：Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
峰浓度比Ce值越大，表示改变分布的效果越明显。
二、被动靶向制剂
(一)脂质体
脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊，类脂双分子层厚度约为4nm。
脂质体可分为单室脂质体和多室脂质体，单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊，多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊。
1.脂质体的组成、结构与特点
脂质体以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的。其双分子层结构为：极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状双分子层。
脂质体具有包封脂溶性或水溶性药物的特性，药物被包封后其主要特点有：
(1)靶向性和淋巴定向性；
(2)缓释性；
(3)细胞亲和性和组织相容性；
(4)降低药物的毒性；
(5)提高药物的稳定性。
2.脂质体的两个重要理化性质：
(1)相变温度；
(2)荷电，即脂质体表面带电荷。
3.制备脂质体的材料
形成双分子层的膜材主要是由磷脂与胆固醇
(1)磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。
(2)胆固醇：具有调节膜流动性的作用
4.脂质体的制备方法
(1)注入法：制得的大多为单室脂质体，粒径大，不宜作静脉用。
(2)薄膜分散法
(3)超声波分散法：制得的绝大多数为单室脂质体。
(4)逆向蒸发法：本方法特点是可包封的药量大，体积包封率可大于超声方法的30倍，适合包封水溶性药物及大分子生物活性物质。
(5)冷冻干燥方法：使脂质体成为固体粉末。
5.脂质体的作用机制和给药途径
(1)脂质体与细胞的相互作用：脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。
(2)给药途径：可适用便于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。
7.脂质体的质量评价
(1)形态、粒径及其分布；
(2)包封率和载药量的测定；
包封率=(包封的药量/包封与未包封的总药量)×100%
载药量=(包封的药量/脂质体的量)×100%
(3)渗漏率；
渗漏率=(贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量)×100%
(4)靶向制剂评价
提供靶向性数据等
(二)靶向乳剂
1.药物的淋巴转运
乳剂的靶向性特点在于它对淋巴有亲和性。
(1)油状药物或亲脂性药物制成O/W及O/W/O型复乳，注射后药物主要在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。
(2)水溶性药物制成W/O乳剂及W/O/W型和O/W/O型复乳，经经口服、肌内、皮下注射后浓集于淋巴系统 ......
第十四章 靶向制剂 一、概 述
靶向制剂的概念：靶向制剂也称靶向给药系统(TDDS)，是指通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的某靶点的给药系统。
(一)靶向制剂的分类
从靶向达到的部位可分为三类，即一级指达特定的靶组织或靶器官，二级指特定的靶细胞，三级指细胞内的某些特定的靶点的靶向制剂。按作用方式分为：
1.被动靶向制剂：即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解高分子物质作为载体将药物包裹或嵌入其中制成的微粒给药系统。
被动靶向的微粒经静脉注射后其在体内的分布首先取决于粒径的大小，小于100nm的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓；小于3μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细管床以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的表面性质对分布起重要作用。
2.主动靶向：用修饰的药物载体作为"导弹"将药物定向地输送到靶区。
3.物理化学靶向制剂：是用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
(二)靶向性评价
1.相对摄取率re：re=(AUCi)p/(AUCi)s
式中AUCi表示第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下的积分面积；p、s分别表示试验药物制剂与药物溶液。re>1表示有靶向性，re<1则无靶向性。
2.靶向效率te：te=(AUCi)靶/(AUCi)非靶
te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性，te值大于1表示对器官有选择性，te值越大，选择性越强。
3.峰浓度比Ce：Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
峰浓度比Ce值越大，表示改变分布的效果越明显。
二、被动靶向制剂
(一)脂质体
脂质体系指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微小泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊，类脂双分子层厚度约为4nm。
脂质体可分为单室脂质体和多室脂质体，单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊，多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊。
1.脂质体的组成、结构与特点
脂质体以磷脂为膜材，并加入胆固醇等附加剂组成的。其双分子层结构为：极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状双分子层。
脂质体具有包封脂溶性或水溶性药物的特性，药物被包封后其主要特点有：
(1)靶向性和淋巴定向性；
(2)缓释性；
(3)细胞亲和性和组织相容性；
(4)降低药物的毒性；
(5)提高药物的稳定性。
2.脂质体的两个重要理化性质：
(1)相变温度；
(2)荷电，即脂质体表面带电荷。
3.制备脂质体的材料
形成双分子层的膜材主要是由磷脂与胆固醇
(1)磷脂类：包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂和合成磷脂。
(2)胆固醇：具有调节膜流动性的作用
4.脂质体的制备方法
(1)注入法：制得的大多为单室脂质体，粒径大，不宜作静脉用。
(2)薄膜分散法
(3)超声波分散法：制得的绝大多数为单室脂质体。
(4)逆向蒸发法：本方法特点是可包封的药量大，体积包封率可大于超声方法的30倍，适合包封水溶性药物及大分子生物活性物质。
(5)冷冻干燥方法：使脂质体成为固体粉末。
5.脂质体的作用机制和给药途径
(1)脂质体与细胞的相互作用：脂质体的结构与细胞膜相似，能显著增强细胞的摄取功能。脂质体与细胞的作用过程分为吸附、脂交换、内吞、融合四个阶段。其中，内吞是脂质体与细胞的主要作用机制。
(2)给药途径：可适用便于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。
7.脂质体的质量评价
(1)形态、粒径及其分布；
(2)包封率和载药量的测定；
包封率=(包封的药量/包封与未包封的总药量)×100%
载药量=(包封的药量/脂质体的量)×100%
(3)渗漏率；
渗漏率=(贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量)×100%
(4)靶向制剂评价
提供靶向性数据等
(二)靶向乳剂
1.药物的淋巴转运
乳剂的靶向性特点在于它对淋巴有亲和性。
(1)油状药物或亲脂性药物制成O/W及O/W/O型复乳，注射后药物主要在肝、脾、肾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官中浓集。
(2)水溶性药物制成W/O乳剂及W/O/W型和O/W/O型复乳，经经口服、肌内、皮下注射后浓集于淋巴系统 ......
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