乳癌内科进展.doc
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乳腺癌内科治疗及其进展
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 徐兵河
内科治疗(化疗、内分泌治疗和生物治疗)是乳腺癌最重要的治疗手段之一，无论是在乳腺癌的术后辅助治疗还是晚期患者的姑息治疗方面均有非常重要的地位。
1 可手术乳腺癌的内科治疗
1.1 辅助化疗
意大利医生Bonadonna率先于20世纪70年代开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是CMF[1]。在2005年的英国医学杂志(BMJ)刊出了他们随访30年的结果，说明辅助化疗对淋巴结阳性病人远期生存率提高30%以上；同时，柳叶刀杂志(Lancet)发表了Mayor对194组随机研究共145 000例早期乳腺癌的患者资料的荟萃分析，表明化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的机率在15年时降低一半；6个月的以蒽环类为主的化疗可以使诊断时50岁以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38%，诊断时在50～69岁的女性乳腺癌病人年死亡率降低20%左右。
含紫杉醇方案能进一步降低乳腺癌患者复发率和死亡率。CALGB9344试验结果表明，在AC方案的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。NSABP B-28试验结果显示，与单用AC方案相比，AC加紫杉醇能使复发风险降低17%(风险比为0.83，P=0.008)。BCIRG 001(Breast Cancer International Research Group 001)是有关多西他赛的临床试验，结果显示，含多西他赛的TAC组病人的4年和5年无病生存率(DFS)分别为80%与75%，而FAC方案则分别为71%与68%。TAC组病人4年和5年总生存率(OS)分别为89%与87%，FAC方案分别为85%与81%。上述临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。
剂量密集化疗也是近年来颇受重视的研究课题，其中，CALGB9741临床试验改变了传统的化疗观点。CALGB9741研究比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗乳腺癌的疗效，在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密集方案患者的DFS(风险比为0.74，P＝0.0072)与OS(风险比为0.69,P=0.014)显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%(P＝0.010)与31%(P=0.013)，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。研究结果表明含紫杉醇的2周剂量密度方案的疗效优于传统的3周方案。
传统上，乳腺癌的辅助化疗一般依据受体和腋窝淋巴结转移状况而定。对腋窝淋巴结阳性的患者，一般应考虑术后辅助化疗；而对淋巴结阴性的患者，则选择具有高危复发因素的患者进行化疗。内分泌治疗的选择则依据受体状态，只要受体阳性的患者，均应考虑术后辅助内分泌治疗。
在2006年美国综合癌症网(NCCN)乳腺癌辅助治疗指南上，有关乳腺癌辅助化疗发生了重大变化，强调了HER-2状态在辅助治疗选择上的重要作用。对HER-2阳性的患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。
最近新英格兰医学杂志发表两篇研究论文。一篇是Piccart-Gebhart报道的HERA(Herceptin Adjuvant)试验的结果。HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group，BIG)的一项国际多中心III期随机临床试验。该试验对HER-2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，随机分为3组：第1组接受曲妥珠单抗治疗2年(1 694例)，第2组接受曲妥珠单抗治疗1年(1 694例)，第3组为观察组(1 693例)。作者报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年，共有347个事件数，其中，治疗组127个，观察组220个，风险比为0.54，P<0.001。两组DFS的绝对差异为8.4个百分点，但总生存尚无显著差异(治疗组29例，对照组37例)。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。
另一篇是NSABP B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31)和N9831(North Central Cancer Treatment Group)的临床试验结果。主要比较AC(多柔吡星+环磷酰胺)4个周期后再用T(紫杉醇)4个周期，加或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效。随访至2005年3月15日，共有394个事件数。其中，治疗组133个，对照组261个(风险比为0.48，P<0.0001)。在3年时，两组DFS的绝对差异为12%，治疗组死亡风险降低33%(P＝0.015)。B-31和N9831试验中III～IV度充血性心衰或死于心脏病的病例数分别为4.1%与2.9%。
以上临床试验结果说明Her-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46%～52%，死亡风险下降1/3。毫无疑问，曲妥珠单抗为HER-2阳性的早期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择药物，它有可能改写乳腺癌治疗的历史。然而，仍有许多问题有待回答，例如，曲妥珠单抗的使用时间到底应该多长？与化疗联合时是序贯还是同时用药更好。从BB-31和N9831试验中可以看出，序贯用药的心脏毒性发生率较低，但不能排除联合用药的疗效可能更好。
不难看出，乳腺癌的辅助化疗，已经从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类和90年代的紫杉类药物发展到近年来生物治疗与化疗的联合应用，从常规用药到密集化疗，这些研究进展使乳腺癌的辅助化疗取得了令人触目的疗效，大大提高了早期可手术乳腺癌患者的生存率。
1.2 辅助内分泌治疗
他莫昔芬(TAM)是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO(Nolvadex Adjuvant Trial Organization)于1983年发表。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及TAM治疗组(20mg/d，共2年)，中位随访66个月，结果表明，与对照组相比，TAM能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
EBCTCG[10]于1998年发表了55组共37 000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%(P值均<0.00001)，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
NSABP-14试验进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%(P<0.00001)，而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者 ......
乳腺癌内科治疗及其进展
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院 徐兵河
内科治疗(化疗、内分泌治疗和生物治疗)是乳腺癌最重要的治疗手段之一，无论是在乳腺癌的术后辅助治疗还是晚期患者的姑息治疗方面均有非常重要的地位。
1 可手术乳腺癌的内科治疗
1.1 辅助化疗
意大利医生Bonadonna率先于20世纪70年代开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是CMF[1]。在2005年的英国医学杂志(BMJ)刊出了他们随访30年的结果，说明辅助化疗对淋巴结阳性病人远期生存率提高30%以上；同时，柳叶刀杂志(Lancet)发表了Mayor对194组随机研究共145 000例早期乳腺癌的患者资料的荟萃分析，表明化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的机率在15年时降低一半；6个月的以蒽环类为主的化疗可以使诊断时50岁以下的女性乳腺癌病人年死亡率降低38%，诊断时在50～69岁的女性乳腺癌病人年死亡率降低20%左右。
含紫杉醇方案能进一步降低乳腺癌患者复发率和死亡率。CALGB9344试验结果表明，在AC方案的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。NSABP B-28试验结果显示，与单用AC方案相比，AC加紫杉醇能使复发风险降低17%(风险比为0.83，P=0.008)。BCIRG 001(Breast Cancer International Research Group 001)是有关多西他赛的临床试验，结果显示，含多西他赛的TAC组病人的4年和5年无病生存率(DFS)分别为80%与75%，而FAC方案则分别为71%与68%。TAC组病人4年和5年总生存率(OS)分别为89%与87%，FAC方案分别为85%与81%。上述临床试验奠定了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位。
剂量密集化疗也是近年来颇受重视的研究课题，其中，CALGB9741临床试验改变了传统的化疗观点。CALGB9741研究比较了剂量密集与常规化疗辅助治疗乳腺癌的疗效，在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密集方案患者的DFS(风险比为0.74，P＝0.0072)与OS(风险比为0.69,P=0.014)显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%(P＝0.010)与31%(P=0.013)，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。研究结果表明含紫杉醇的2周剂量密度方案的疗效优于传统的3周方案。
传统上，乳腺癌的辅助化疗一般依据受体和腋窝淋巴结转移状况而定。对腋窝淋巴结阳性的患者，一般应考虑术后辅助化疗；而对淋巴结阴性的患者，则选择具有高危复发因素的患者进行化疗。内分泌治疗的选择则依据受体状态，只要受体阳性的患者，均应考虑术后辅助内分泌治疗。
在2006年美国综合癌症网(NCCN)乳腺癌辅助治疗指南上，有关乳腺癌辅助化疗发生了重大变化，强调了HER-2状态在辅助治疗选择上的重要作用。对HER-2阳性的患者，在术后辅助治疗上，应考虑选择含曲妥珠单抗的联合方案。
最近新英格兰医学杂志发表两篇研究论文。一篇是Piccart-Gebhart报道的HERA(Herceptin Adjuvant)试验的结果。HERA试验是乳腺癌国际组(Breast International Group，BIG)的一项国际多中心III期随机临床试验。该试验对HER-2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，随机分为3组：第1组接受曲妥珠单抗治疗2年(1 694例)，第2组接受曲妥珠单抗治疗1年(1 694例)，第3组为观察组(1 693例)。作者报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年，共有347个事件数，其中，治疗组127个，观察组220个，风险比为0.54，P<0.001。两组DFS的绝对差异为8.4个百分点，但总生存尚无显著差异(治疗组29例，对照组37例)。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。
另一篇是NSABP B-31(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project trial B-31)和N9831(North Central Cancer Treatment Group)的临床试验结果。主要比较AC(多柔吡星+环磷酰胺)4个周期后再用T(紫杉醇)4个周期，加或不加曲妥珠单抗治疗52周的疗效。随访至2005年3月15日，共有394个事件数。其中，治疗组133个，对照组261个(风险比为0.48，P<0.0001)。在3年时，两组DFS的绝对差异为12%，治疗组死亡风险降低33%(P＝0.015)。B-31和N9831试验中III～IV度充血性心衰或死于心脏病的病例数分别为4.1%与2.9%。
以上临床试验结果说明Her-2阳性早期乳腺癌妇女应用曲妥珠单抗能使乳腺癌复发风险下降46%～52%，死亡风险下降1/3。毫无疑问，曲妥珠单抗为HER-2阳性的早期乳腺癌患者提供了一种有效的治疗选择药物，它有可能改写乳腺癌治疗的历史。然而，仍有许多问题有待回答，例如，曲妥珠单抗的使用时间到底应该多长？与化疗联合时是序贯还是同时用药更好。从BB-31和N9831试验中可以看出，序贯用药的心脏毒性发生率较低，但不能排除联合用药的疗效可能更好。
不难看出，乳腺癌的辅助化疗，已经从20世纪70年代CMF方案到80年代的蒽环类和90年代的紫杉类药物发展到近年来生物治疗与化疗的联合应用，从常规用药到密集化疗，这些研究进展使乳腺癌的辅助化疗取得了令人触目的疗效，大大提高了早期可手术乳腺癌患者的生存率。
1.2 辅助内分泌治疗
他莫昔芬(TAM)是辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。第一个证实TAM辅助治疗能提高患者生存率的试验由NATO(Nolvadex Adjuvant Trial Organization)于1983年发表。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及TAM治疗组(20mg/d，共2年)，中位随访66个月，结果表明，与对照组相比，TAM能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。
EBCTCG[10]于1998年发表了55组共37 000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%(P值均<0.00001)，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。
NSABP-14试验进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%(P<0.00001)，而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。
关于TAM的给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者 ......
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