肿瘤转移.ppt
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参见附件(88kb)。
肿 瘤 转 移
肿瘤转移的途径
淋巴道转移
* 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结
* 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移
* 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
* "跳跃性"转移
* "逆行"或"交叉"转移
血道转移
* 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶
* 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤
* 侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官(脑、骨、肾、肾上腺 )
种植性转移
* 肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。
* 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
* 肿瘤转移的基本过程
* 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管
肿瘤侵袭
* 肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程
* 1、原发瘤的增殖扩展
* 原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，细胞趋向于向周围扩展
* 2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的分离
* 导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包括：
* ①癌细胞间连接装置不发达
* ②肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞 间排斥力增加
* ③肿瘤细胞粘附分子的表达下降
细胞外基质(ECM)与肿瘤侵袭
* ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖等成分，对组成和稳定细胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结合起着重要作用 。
* ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶 。
* 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大类。
* 3、肿瘤细胞运动性
* 运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛的泳动和成纤维细胞样运动 。
* 肿瘤细胞位移
* 伪足延伸
* 细胞膜波状起伏
* 定向位移 最能反映肿瘤细胞的转移能力
* 促使肿瘤细胞的运动的因素
* ①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分泌运动因子 AMF)
* ②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子等)
* ③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子(转化生长因子TGF、干扰素等 )
转移的形成及特点
* 1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
* 通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境：
* 肿瘤细胞本身因素：①缺乏变形能力而难以顺利通过循环系统；②细胞由于分子生物学特性而不能与血液成分形成癌栓；③肿瘤细胞表面缺乏粘附因子的表达而不能有效地与血管内皮粘附结合等 。
* 宿主环境损伤因素：
* ①免疫系统监视杀伤
* ②血液的湍流可导致肿瘤细胞的破坏，毛细血管的垂直压力对肿瘤细胞的损伤
* ③细胞素刺激内皮细胞产生的NO被认为是非特异杀伤循环癌细胞的重要因素
2、肿瘤转移的器官选择性
(1)肿瘤转移器官选择性规律
* 肿瘤细胞的血行和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔，也不遵循自由沉淀规律继发生长。
* 从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现。
(2)肿瘤转移器官选择性的影响因素
* ①不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移
* ②各种肿瘤及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定
* ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向
* ④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础
肿瘤转移的分子生物学基础
一、转移相关基因
* 肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡
* 已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 : ras家族、myc、erbB-2、p53等
* 转移促进基因：ras 、CD44基因
* 转移抑制基因 ：腺病毒2EIA基因 、nm23
二、粘附因子与肿瘤转移
* 粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
* 肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
* 粘附分子种类 ：
* 1、选择素：包括选择素P(P-selectin)、选择素E(E-selectin)和选择素L(L-selectin)三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面，介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合 。
* 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器血管内皮的粘附结合都有选择素的参与
* 2、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质(ECM)成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等 。
*
* 3、免疫球蛋白类粘附因子：参与细胞之间的粘附 。与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：
* ①ICAM-1 ：它从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
* ②VCAM-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器
* ③NCAM：其功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控
* 4、钙依赖粘附素(cadherins)
* 包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ......
肿 瘤 转 移
肿瘤转移的途径
淋巴道转移
* 乳腺癌淋巴道转移主要至腋窝各组淋巴结
* 卵巢癌常发生髂区及腹主动脉旁淋巴结转移
* 肺癌首先侵犯肺门淋巴结
* "跳跃性"转移
* "逆行"或"交叉"转移
血道转移
* 侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶
* 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤
* 侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官(脑、骨、肾、肾上腺 )
种植性转移
* 肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。
* 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
* 肿瘤转移的基本过程
* 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管
肿瘤侵袭
* 肿瘤侵袭是指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程
* 1、原发瘤的增殖扩展
* 原发瘤的增殖有利于其侵袭和浸润，肿瘤细胞不断增殖导致肿瘤组织内部压力增高，细胞趋向于向周围扩展
* 2、肿瘤细胞同型粘附与肿瘤细胞的分离
* 导致肿瘤细胞间同型粘附性下降的主要原因包括：
* ①癌细胞间连接装置不发达
* ②肿瘤细胞表面负电荷增多 ，使肿瘤细胞 间排斥力增加
* ③肿瘤细胞粘附分子的表达下降
细胞外基质(ECM)与肿瘤侵袭
* ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白多糖和糖胺多糖等成分，对组成和稳定细胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结合起着重要作用 。
* ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶 。
* 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶三大类。
* 3、肿瘤细胞运动性
* 运动方式包括阿米巴运动，借助鞭毛和纤毛的泳动和成纤维细胞样运动 。
* 肿瘤细胞位移
* 伪足延伸
* 细胞膜波状起伏
* 定向位移 最能反映肿瘤细胞的转移能力
* 促使肿瘤细胞的运动的因素
* ①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子 (自分泌运动因子 AMF)
* ②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子 (表皮生长因子EGF、类胰岛素生长因子、肝细胞生长因子等)
* ③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子(转化生长因子TGF、干扰素等 )
转移的形成及特点
* 1、肿瘤细胞从循环系统进入继发器官
* 通过侵袭突破ECM屏障进入循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡 ，导致肿瘤细胞死亡的原因来自于肿瘤细胞本身及宿主环境：
* 肿瘤细胞本身因素：①缺乏变形能力而难以顺利通过循环系统；②细胞由于分子生物学特性而不能与血液成分形成癌栓；③肿瘤细胞表面缺乏粘附因子的表达而不能有效地与血管内皮粘附结合等 。
* 宿主环境损伤因素：
* ①免疫系统监视杀伤
* ②血液的湍流可导致肿瘤细胞的破坏，毛细血管的垂直压力对肿瘤细胞的损伤
* ③细胞素刺激内皮细胞产生的NO被认为是非特异杀伤循环癌细胞的重要因素
2、肿瘤转移的器官选择性
(1)肿瘤转移器官选择性规律
* 肿瘤细胞的血行和淋巴道转移并不总是循着血流或淋巴液流动方向到达相应的脏器，即使通过渗透进入体腔，也不遵循自由沉淀规律继发生长。
* 从粘附分子的角度看，肿瘤转移的亲器官性是通过器官内皮细胞表达特异性粘附分子，而肿瘤细胞则产生这些粘附分子的特异性配体得以实现。
(2)肿瘤转移器官选择性的影响因素
* ①不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移
* ②各种肿瘤及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定
* ③基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向
* ④组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础
肿瘤转移的分子生物学基础
一、转移相关基因
* 肿瘤转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡
* 已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 : ras家族、myc、erbB-2、p53等
* 转移促进基因：ras 、CD44基因
* 转移抑制基因 ：腺病毒2EIA基因 、nm23
二、粘附因子与肿瘤转移
* 粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。
* 肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。
* 粘附分子种类 ：
* 1、选择素：包括选择素P(P-selectin)、选择素E(E-selectin)和选择素L(L-selectin)三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面，介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合 。
* 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器血管内皮的粘附结合都有选择素的参与
* 2、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质(ECM)成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等 。
*
* 3、免疫球蛋白类粘附因子：参与细胞之间的粘附 。与肿瘤侵袭和转移密切相关的几种：
* ①ICAM-1 ：它从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移
* ②VCAM-1：参与协助肿瘤逸出循环系统，进入继发脏器
* ③NCAM：其功能为信息传导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失控
* 4、钙依赖粘附素(cadherins)
* 包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ......
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