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中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 265
EGFR 靶向药物治疗胃肠道肿瘤的新进展
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤 刘 磊 韩 宇
胃癌与结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，大多数患者发现时已属晚期。化疗是晚期胃肠道肿瘤的
主要治疗手段，但是一线方案治疗晚期结直肠癌的有效率仅为30%～40%，中位生存期仅为15～18 个月
[1, 2]
，二线以上方案的有效率则更低。且化疗的3、4级毒副反应较为常见，降低了患者的生活质量[3]。建
立在分子生物学基础上的靶向治疗，以其有效低毒的特点成为近年的研究热点，并在胃肠道肿瘤的治疗
中获得了实质性的疗效，其中靶向表皮生长因子受体的治疗备受关注。
一、 表皮生长因子受体
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的
多功能糖蛋白，是 HER/ErbB 家族成员之一。该家族包括 EGFR、HER2、HER3 和 HER4。EGFR 与其
配体(EGF、TGFα、HB - EGF、amphiregulin、betacellulin)结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包
括与其本身形成的同源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异源二聚体。受体二聚体化后，内在的蛋白
激酶活化，TK 磷酸化使信号下传[4]。从而，激活其下游的 3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)、JAK 和 STAT通路。3 条信号转导通路最终介导细
胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。靶向 EGFR 的药物，通过阻断信号传
导，来达到治疗目的[5, 6]。
二、 EGFR 与胃肠道肿瘤
EGFR存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非
小细胞肺癌等，其中在结直肠癌的阳性表达率为25%～77%[7]
，在胃癌的阳性表达率为 38%～51.5%.这
种异常表达与肿瘤细胞的增殖、新生血管形成、侵袭、转移及抗凋亡等有关，过度表达的 EGFR 常常预
示着无病生存期和总生存期下降、复发及远处转移的风险增加[8]。同时表达 EGFR 及其配体 TGF2α 的胃
癌预后差， 5 年生存率只有12% ，而EGFR及 TGF2α表达水平正常或者只有某一过度表达的胃癌，5 年
生存率则有45%和36%[9]。Radinsky 等[10]
检测了大肠癌手术后标本的 EGFR 表达情况，发现晚期大肠癌
(Dukes’D 期、肝转移) 的EGFR mRNA 的水平是早期病变的 10～20 倍。
三、 靶向EGFR的药物分类
根据药物的作用靶点和性质，可将靶向 EFGR 药物分为两类: 一类是单克隆抗体(Cetuximab，ABX-EGF， EMD 72000等)，通过识别受体的胞外区，竞争与配体结合，干扰EGFR的自身磷酸化及阻
碍细胞表面 EGFR 二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；另一类是小分子的化
合物(IRESSA，Erlotinib，EKB2569等)，能进入细胞内，直接作用于 EGFR的胞内区，干扰 ATP结合，抑制酪氨酸的活性阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导
[11, 12]。
虽然两类药物的作用部位不同，但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，最终产生相似的效
果，即阻滞细胞在G1 期、促进凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵袭和转移，从而起到治疗作用[13]。 266 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
四、 目前用于治疗胃肠道肿瘤的靶向EGFR 药物
(一) Cetuximab
Cetuximab( 又名IMC- C225，Erbitux，西妥昔单抗)，也是目前唯一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌
合抗EGFR 抗体，可竞争性地与EGFR结合[14]
，抑制受体介导的多种生物活动。Cetuximab 可上调CDK
抑制蛋白p21 和p27 表达，下调细胞周期蛋白D1 表达，使细胞停滞于 G1 /G0 期[15]
，抑制肿瘤细胞增
殖。同时Cetuximab 可下调凋亡抑制基因 Bcl- 2 水平，上调促凋亡基因 Bax 水平[16]
，引起肿瘤细胞的凋
亡。此外，Cetuximab 能减少缺氧诱导因子- 1-α (HIF- 1α) 的水平，从而发挥对 VEGF 的调控，抑制新生
血管内皮细胞增殖，阻断血管生成。Harding等实验研究表明，Cetuximab与受体结合后，造成抗体-受体
复合物转移到细胞内，引起EGFR 表达的下调[17]。而临床证据也证实无论是单药还是联合化疗，在结直
肠癌的治疗中均显示出较好的疗效，且联合化疗的疗效更优于单药。基于其良好的临床效果，2004 年被
FDA 批准上市，与伊立替康联合应用治疗 EGFR阳性，含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单
药用于不能耐受伊立替康的EGFR 阳性晚期结直肠癌。Bond I临床试验共纳入 329 例伊立替康治疗失败
的结直肠癌，进行 Cetuximab±伊立替康治疗结直肠癌的研究发现，联合组有效率明显高于单药组( 分别
为22.9%，10.8%，P=0.007) ，联合组TTP 明显延长( 4.1 vs 1.5 月，P<0.001) ，中位生存期分别为 8.6 个
月和6.9 个月( P=0.48)
[18]。同时还有试验证明 Cetuximab对 EGFR 阴性的结肠癌有效，Chung 等[19]
发现
16 例伊立替康耐药并且免疫组织化学( IHC) 证实 EGFR 阴性的结肠癌患者接受 Cetuximab( 2 例) 或联
合伊立替康( 14 例) 治疗，结果4 例缓解。该试验结果提示 IHC作为检测EGFR表达水平的方法有待进
一步证实，同时，Cetuximab的作用机制仍需继续研究探索。也许 Cetuximab除同 EGFR受体结合外还与
其他受体结合，从而产生未知的生物学效应。
(二) Gefitinib
吉非替尼(Gefitinib)是一种小分子化合物，能进入细胞内，抑制 EGFR酪氨酸激酶磷酸化和 EGF刺激
的细胞增殖。其耐受性良好，常见的不良反应较轻，包括皮疹、腹泻、转氨酶升高、恶心等，偶尔有间
质性肺炎(ILD)。 许多研究证明Gefitinib 的疗效与EGFR的突变呈正相关。 Lynch 等[20]
认为， 突变的EGFR
不但增强TK 对表皮生长因子的活性，也增加对 IRESSA 的敏感性。肺癌患者中EGFR外显子 18、19、21 的缺失突变的患者对 Gefitinib 敏感。Gefitinib 于 2003 年 5 月被美国 FDA 批准，用于治疗化疗失败
的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于 2005 年 3 月在中国获准上市。最近的一项临床前研究显示吉非
替尼联合细胞毒性药物能够抑制该药物触发的 EGF信号传导通路[21]。研究发现采用吉非替尼干扰伊立替
康体内活性代谢物 SN-38，能够抑制所有 SN-38 触发的信号通路活化 ......
EGFR 靶向药物治疗胃肠道肿瘤的新进展
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤 刘 磊 韩 宇
胃癌与结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，大多数患者发现时已属晚期。化疗是晚期胃肠道肿瘤的
主要治疗手段，但是一线方案治疗晚期结直肠癌的有效率仅为30%～40%，中位生存期仅为15～18 个月
[1, 2]
，二线以上方案的有效率则更低。且化疗的3、4级毒副反应较为常见，降低了患者的生活质量[3]。建
立在分子生物学基础上的靶向治疗，以其有效低毒的特点成为近年的研究热点，并在胃肠道肿瘤的治疗
中获得了实质性的疗效，其中靶向表皮生长因子受体的治疗备受关注。
一、 表皮生长因子受体
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的
多功能糖蛋白，是 HER/ErbB 家族成员之一。该家族包括 EGFR、HER2、HER3 和 HER4。EGFR 与其
配体(EGF、TGFα、HB - EGF、amphiregulin、betacellulin)结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包
括与其本身形成的同源二聚体和与erbB 家族其它成员形成的异源二聚体。受体二聚体化后，内在的蛋白
激酶活化，TK 磷酸化使信号下传[4]。从而，激活其下游的 3 条主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)、JAK 和 STAT通路。3 条信号转导通路最终介导细
胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。靶向 EGFR 的药物，通过阻断信号传
导，来达到治疗目的[5, 6]。
二、 EGFR 与胃肠道肿瘤
EGFR存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有表达，如结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和非
小细胞肺癌等，其中在结直肠癌的阳性表达率为25%～77%[7]
，在胃癌的阳性表达率为 38%～51.5%.这
种异常表达与肿瘤细胞的增殖、新生血管形成、侵袭、转移及抗凋亡等有关，过度表达的 EGFR 常常预
示着无病生存期和总生存期下降、复发及远处转移的风险增加[8]。同时表达 EGFR 及其配体 TGF2α 的胃
癌预后差， 5 年生存率只有12% ，而EGFR及 TGF2α表达水平正常或者只有某一过度表达的胃癌，5 年
生存率则有45%和36%[9]。Radinsky 等[10]
检测了大肠癌手术后标本的 EGFR 表达情况，发现晚期大肠癌
(Dukes’D 期、肝转移) 的EGFR mRNA 的水平是早期病变的 10～20 倍。
三、 靶向EGFR的药物分类
根据药物的作用靶点和性质，可将靶向 EFGR 药物分为两类: 一类是单克隆抗体(Cetuximab，ABX-EGF， EMD 72000等)，通过识别受体的胞外区，竞争与配体结合，干扰EGFR的自身磷酸化及阻
碍细胞表面 EGFR 二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；另一类是小分子的化
合物(IRESSA，Erlotinib，EKB2569等)，能进入细胞内，直接作用于 EGFR的胞内区，干扰 ATP结合，抑制酪氨酸的活性阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导
[11, 12]。
虽然两类药物的作用部位不同，但通过阻止配体介导的受体及下游信号通路的激活，最终产生相似的效
果，即阻滞细胞在G1 期、促进凋亡、抑制新生血管形成、抑制侵袭和转移，从而起到治疗作用[13]。 266 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
四、 目前用于治疗胃肠道肿瘤的靶向EGFR 药物
(一) Cetuximab
Cetuximab( 又名IMC- C225，Erbitux，西妥昔单抗)，也是目前唯一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌
合抗EGFR 抗体，可竞争性地与EGFR结合[14]
，抑制受体介导的多种生物活动。Cetuximab 可上调CDK
抑制蛋白p21 和p27 表达，下调细胞周期蛋白D1 表达，使细胞停滞于 G1 /G0 期[15]
，抑制肿瘤细胞增
殖。同时Cetuximab 可下调凋亡抑制基因 Bcl- 2 水平，上调促凋亡基因 Bax 水平[16]
，引起肿瘤细胞的凋
亡。此外，Cetuximab 能减少缺氧诱导因子- 1-α (HIF- 1α) 的水平，从而发挥对 VEGF 的调控，抑制新生
血管内皮细胞增殖，阻断血管生成。Harding等实验研究表明，Cetuximab与受体结合后，造成抗体-受体
复合物转移到细胞内，引起EGFR 表达的下调[17]。而临床证据也证实无论是单药还是联合化疗，在结直
肠癌的治疗中均显示出较好的疗效，且联合化疗的疗效更优于单药。基于其良好的临床效果，2004 年被
FDA 批准上市，与伊立替康联合应用治疗 EGFR阳性，含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单
药用于不能耐受伊立替康的EGFR 阳性晚期结直肠癌。Bond I临床试验共纳入 329 例伊立替康治疗失败
的结直肠癌，进行 Cetuximab±伊立替康治疗结直肠癌的研究发现，联合组有效率明显高于单药组( 分别
为22.9%，10.8%，P=0.007) ，联合组TTP 明显延长( 4.1 vs 1.5 月，P<0.001) ，中位生存期分别为 8.6 个
月和6.9 个月( P=0.48)
[18]。同时还有试验证明 Cetuximab对 EGFR 阴性的结肠癌有效，Chung 等[19]
发现
16 例伊立替康耐药并且免疫组织化学( IHC) 证实 EGFR 阴性的结肠癌患者接受 Cetuximab( 2 例) 或联
合伊立替康( 14 例) 治疗，结果4 例缓解。该试验结果提示 IHC作为检测EGFR表达水平的方法有待进
一步证实，同时，Cetuximab的作用机制仍需继续研究探索。也许 Cetuximab除同 EGFR受体结合外还与
其他受体结合，从而产生未知的生物学效应。
(二) Gefitinib
吉非替尼(Gefitinib)是一种小分子化合物，能进入细胞内，抑制 EGFR酪氨酸激酶磷酸化和 EGF刺激
的细胞增殖。其耐受性良好，常见的不良反应较轻，包括皮疹、腹泻、转氨酶升高、恶心等，偶尔有间
质性肺炎(ILD)。 许多研究证明Gefitinib 的疗效与EGFR的突变呈正相关。 Lynch 等[20]
认为， 突变的EGFR
不但增强TK 对表皮生长因子的活性，也增加对 IRESSA 的敏感性。肺癌患者中EGFR外显子 18、19、21 的缺失突变的患者对 Gefitinib 敏感。Gefitinib 于 2003 年 5 月被美国 FDA 批准，用于治疗化疗失败
的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，并已于 2005 年 3 月在中国获准上市。最近的一项临床前研究显示吉非
替尼联合细胞毒性药物能够抑制该药物触发的 EGF信号传导通路[21]。研究发现采用吉非替尼干扰伊立替
康体内活性代谢物 SN-38，能够抑制所有 SN-38 触发的信号通路活化 ......
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