缺氧诱导因子与糖尿病并发症
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冯文科,美国华人糖尿病学会成员,美国心脏学会、药理及实验治疗学会、毒理学会、内分泌学会及美国化学会等多种专业学会会员。1998 年毕业于奥地利维也纳生物技术大学并获得自然科学博士学位;1998-2003 年在美国路易斯维尔大学从事博士后研究;2004年至今任该校医学院医学系助理教授。担任多种知名学术期刊的审稿人和述评人。其研究项目先后获得美国糖尿病学会、美国国立卫生研究院以及肯塔基州政府的资助。目前主要研究方向包括糖尿病并发症的机制及防治、组织缺氧、生长因子及微量元素在心血管疾病中的作用等。
■ 知识介绍 缺氧诱导因子(HIF)
缺氧诱导因子(HIF)是一种机体适应氧环境变化的中心转录因子,在机体氧的代谢平衡中起关键性作用。HIF由α和β亚型组成,一般情况下,α亚型是主要的调节因子,而β亚型不受组织氧状态的影响。在正常氧的情况下,α亚型中 HIF-1α和 HIF-2α 可被快速降解;但在缺氧情况下它们迅速聚集,并与β亚型结合转移至核内,通过上调诱导型一氧化氮合成酶 (iNOS)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及受体、促红细胞生成素(EPO)、葡萄糖转运体(GLUT)以及糖酵解过程中的多种酶(如己糖激酶等)弥补机体缺氧所产生的多种病理生理反应。近年研究表明,除机体缺氧外,其他因素如氧化自由基、胰岛素水平等,也可调节HIF。抑制HIF活性可能抑制肿瘤细胞的生长,而上调HIF活性可能诱导血管形成,促进糖降解,从而减轻缺血性疾病的缺氧损伤。目前一些以HIF为靶点的药物相继被开发并处于临床试验阶段。
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图1 缺氧诱导因子与糖尿病并发症的关联
HIF与糖尿病心肌病变
增加 HIF 表达可强化心脏对缺血的适应性反应
糖尿病心肌病变首先表现为VEGF 及其受体 VEGFR-1的下调,紧跟着是内皮细胞凋亡增加,循环内皮祖细胞数量减少,毛细血管密度下降,心肌灌注缺损。另一方面,葡萄糖摄取缺陷也与糖尿病心肌病变紧密相连。葡萄糖聚集使内皮和其他血管细胞发生细胞溶解,进而导致糖尿病微血管系统复杂化。葡萄糖聚集的直接原因是葡萄糖转运蛋白不足或失活以及在葡萄糖代谢中起重要作用的己糖激酶水平下降。当 HIF-1 缺失时,体内毛细血管密度下降并伴随葡萄糖发生聚集。而当心脏内 HIF-1 过量表达时,VEGF 表达增加,葡萄糖代谢得以改善。虽然糖尿病引起的高糖高脂如何影响 HIF的功能尚无定论, 但已有研究表明,高糖可导致在缺氧情况下稳定的 HIF-1α蛋白降解,并使 VEGF、GLUT1、己糖激酶等受 HIF-1 调控的基因下调。笔者利用心脏特异性高表达转基因小鼠证明, HIF-1α可使糖尿病导致的显著下降的心脏己糖激酶-2水平恢复,伴随心脏糖代谢及心脏功能的恢复。
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糖尿病是一种主要的心血管病变因素。心脏缺血更容易发生在糖尿病患者中。通过转基因或使用脯氨酸水解酶(PHD)抑制剂来增加或诱导 HIF 表达可有效改善心脏缺血引起的心脏功能衰减,减少梗塞面积。因此,增加 HIF 表达的治疗策略可能既起到强化心脏对缺血的适应性反应,又起到补偿糖尿病引起的 HIF 活性下降的一石两鸟的作用。
HIF与糖尿病视网膜病变
调节 HIF 信号通路以影响下游 VEGF 等生长因子可能是更有效的视网膜病变治疗措施
糖尿病视网膜病变是糖尿病常见的微血管并发症。导致糖尿病视网膜病变的机制尚不完全清楚, 但一般认为,VEGF过度表达引起的血管内皮细胞迁移和微血管增生可能是重要的机制之一。而 HIF-1作为主要的VEGF转录因子,已被证明与高糖及胰岛素密切相关。
血流减少是糖尿病发生的第一个生理标志,而血流减少导致的组织缺氧状态可引起 HIF-α稳定表达,诱导 HIF 相关的生长因子过量产生,继而引起纤维微血管在视网膜上过度形成,增加失明的可能性。调控 VEGF 的表达及活性已成为治疗糖尿病视网膜病变的策略之一。但是,调节 HIF 信号通路以致影响下游 VEGF 及其他生长因子的策略可能比单独以VEGF 为靶点治疗糖尿病视网膜病变更为有效。
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HIF与糖尿病肾脏病变
多数学者认为增加 HIF 的表达有益于改善糖尿病肾脏损伤
组织慢性缺氧可能是引起糖尿病肾脏病变的一个重要因素。目前,关于 HIF 的表达在糖尿病肾脏病中的作用说法不一。有些研究者认为,糖尿病引起的肾脏组织缺氧使HIF-1α上调,从而改变了许多直接参与糖尿病肾脏病发展的基因,或者抑制了其他转录因子的作用,最终导致了糖尿病肾脏病的发展。有证据显示,直接抑制HIF-1α的目标基因 VEGF 可以改善糖尿病肾脏损伤。
但更多的研究者认为,HIF-1α的表达和稳定是肾脏对缺氧状态的应激反应,但高糖导致的氧化自由基可能促进了HIF-1α 的降解,进而损害了组织对缺氧状态的适应性反应。因此增加 HIF 的表达和稳定有益于改善糖尿病肾脏损伤。例如,在糖尿病大鼠模型中利用氯化钴可有效减弱糖尿病引起的肾脏损伤,其机制可能是氯化钴抑制PHD,从而稳定HIF-1α 的表达,导致细胞保护因子如 VEGF、EPO、血红素氧化酶1 和 iNOS的上调。但由于氯化钴的潜在毒性,它很难被应用于临床。因此,寻找细胞毒性低的药物(如 PHD 抑制剂),将可能成为防止糖尿病肾脏损伤的有效途径。最新临床研究表明,服用铁螯合剂可减少尿蛋白,其机制可能是通过抑制 PHD活性来稳定HIF-α 的水平。
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HIF与糖尿病皮肤溃疡
诱导 HIF-1α的表达可能有利于糖尿病创伤的愈合
在糖尿病患者及大鼠模型中,观察到皮肤创伤愈合的过程也伴随HIF-1α的表达。有研究表明,在皮肤成纤维细胞和上皮细胞中,这种应激性HIF的表达和活化被糖尿病引起的高糖所损害。因此,诱导 HIF-1α表达和稳定应有利于糖尿病创伤的愈合。例如,利用铁螯合剂去铁胺抑制 PHD 和天冬氨酸水解酶,从而增加 HIF-1α的稳定性和活性,目前已在临床前研究中用于治疗糖尿病皮肤溃疡。动物研究证明,HIF-1α基因治疗对促进微血管形成,近而促进糖尿病创伤愈合有积极作用。
■小结
HIF与各种糖尿病并发症密切相关,其作用机制取决于不同的糖尿病并发症类型。抑制HIF可防止糖尿病视网膜病变的发展,激活它则有益于糖尿病心肌病及糖尿病皮肤溃疡的改善。研发并利用HIF的抑制剂及活化剂在糖尿病并发症的防治中有潜在的临床意义。, 百拇医药