乳腺癌内分泌治疗的决策——从指南到临床实践
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中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一,2007年中国疾病预防控制中心健康教育所发布的《中国乳腺癌防治现况报告》显示,在我国城市地区乳腺癌发病率已进入女性常见恶性肿瘤前3位。根据WHO的统计,每年全球新发乳腺癌病例超过一百万,欧美发达国家平均不到十名女性就有一名患乳腺癌。北京、上海两地女性乳腺癌发病率分别为 45.0/10万、54.9/10万,在十年间上升了23%和31%,已经接近西方乳腺癌高发国家的水平。但中国妇女发病年龄较轻,30岁以后患病人数明显增加,40~50岁达到构成比中的高峰。
乳腺癌药物治疗的循证医学研究已证实,早期乳腺癌辅助治疗能够延长患者无病生存期(DFS),甚至达到治愈的目的。而晚期乳腺癌因为根治无望,其治疗目标是控制疾病进展、改善患者生活质量、延长生存期,使患者能够与肿瘤共存。
早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗
指南和共识建议:激素受体阳性患者应予辅助内分泌治疗,其中他莫昔芬治疗2~3年换用芳香化酶抑制剂策略受肯定
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2008年美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南建议,对于常见组织学类型的早期乳腺癌患者,需要确定所有原发性浸润性乳腺癌的雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态。凡ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者,不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗,都应考虑辅助内分泌治疗。
在2007年圣加仑(St Gallen)共识中,对于芳香化酶抑制剂(AI)的应用策略,委员会明确倾向于他莫昔芬(TAM)治疗 2~3年后换用AI,少数人同时支持起始就使用AI,几乎没有人倾向于TAM治疗5年后换用AI的策略。但是对于已经完成 5年TAM治疗的患者,大部分委员支持淋巴结阳性的患者再用一段时间AI。对于高危患者或HER2阳性的患者,更多委员接受起始使用AI的策略。对于接受5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药的患者,半数以上委员也支持起始使用AI。
ER阳性晚期乳腺癌解救治疗选择
NCCN指南建议:晚期乳腺癌优选毒性最小的治疗方案,激素受体阳性患者适宜先用内分泌治疗
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2008年NCCN指南建议,对于复发转移或Ⅳ期乳腺癌患者,解救治疗可延长生存期、提高生活质量,但不能治愈。因此,应优先选择毒性最小的治疗方案。如果可能,采用内分泌治疗将优于细胞毒治疗。ER阳性和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌患者适宜开始就使用内分泌治疗。指南在2008年首次提出,激素受体阴性或对内分泌治疗耐药的激素受体阳性患者,如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移,也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。
其实我们在10年前就撰文指出,不论ER是阳性还是阴性,都可选用内分泌治疗(《中国实用外科杂志》,1997,17(2):70-2)。但只有严密观察,科学评价有效的患者才能持续用下去。我们并不期待ER阴性,或内分泌治疗耐药的患者有多高的有效率,但不要随意剥夺他们的用药机会。
晚期乳腺癌的解救治疗,首选既往从未用过的药物,珍惜每种药物,用足化疗剂量,争取最好疗效。同时,需尽量延长解救治疗有效药物的用药时间,确定疾病进展再改用其他治疗,以最长的用药时间,争取最长的临床获益时间。
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抗肿瘤治疗临床终点评判
抗肿瘤药物审批中公认的终点指标:总生存期(OS)和无病生存期(DFS)
2007年,美国FDA颁布了一项指南,评价了抗肿瘤药物审批中的临床试验终点。在辅助治疗中,总生存期(OS)是公认的最可信的研究终点,如果可以实施,则是首选终点。但如果生存延长很难终结,OS不易达到时,DFS有重要评估价值。
在乳腺癌内分泌辅助治疗、结肠癌辅助治疗和乳腺癌细胞毒辅助治疗中,DFS更成为公认的主要审批依据。与标准细胞毒治疗相比,内分泌治疗副作用最小,风险-获益有优势。DFS可以作为临床获益的替代指标,提供临床获益的直接证据。
适合国人的AI辅助治疗策略——中途换药方案
IES-031研究结论:TAM治疗2~3年换用依西美坦可延长患者OS和DFS
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AI辅助治疗策略包括初始全程方案、中途换药方案和后期扩增方案3种。
ATAC和BIG 1-98为AI初始全程方案的临床研究,结果显示阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗,有效性(DFS)优于TAM。而正在进行的TEAM研究,目前设计方案为依西美坦5年初始全程治疗与TAM治疗2~3年后,中途换用依西美坦3~2年方案进行比较。
后期扩增方案NSABP B-33研究,中位随访30个月的结果表明,TAM治疗5年,后期再换用依西美坦的患者无复发生存期(RFS)显著延长(P=0.004)。因此,后期扩增方案能显著降低患者复发风险,且安全性良好。
IES-031是一项重要的AI中途换药的随机对照临床研究。纳入4724 例单侧浸润性ER阳性或状态不明的绝经后乳腺癌患者,这些患者经2~3 年TAM治疗后,随机改为依西美坦(2352例)或继续使用TAM(2372例)治疗,共完成为期5年的内分泌治疗。主要终点是DFS,次要终点为OS。
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中位随访55.7个月的结果显示,两组DFS有显著差异(HR=0.76,P=0.0001),无远处转移生存期(DDFS)也有显著差异(HR=0.76,P=0.03),治疗结束时依西美坦治疗者DFS改善,绝对值增加3.3%。ER阳性或不明的患者,中途换用依西美坦的总生存情况也较TAM持续治疗5年有显著获益。同时,中途换药方案显示了良好的安全性,能显著降低血栓栓塞事件风险,严重妇科事件发生率显著低于TAM治疗方案并可逆转TAM引起的子宫内膜增厚。应用TAM出现子宫内膜增厚(>5 mm)的患者,改用依西美坦治疗后,50%转为正常。
总之,IES-031研究显示,经他莫昔芬治疗2~3 年后改为依西美坦治疗的患者,DFS在早期即可显著改善,同时也轻度延长了OS。在不同的患者亚组中,依西美坦均具有总生存优势(图1)。另外,中途换药方案具有良好的安全性,对低危至中危患者是很好的选择。在发表该结果的同期《柳叶刀》杂志[Lancet, 2007,369(9561):533-5]上,有评论指出,IES-031研究证实,换药治疗有利于降低患者复发和死亡危险,经长期随访后首次显示药物在治疗结束后有持续益处,其作用与患者肿瘤类型无关。
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我国乳腺癌患者发病年龄轻、绝经前妇女占3/4左右,不可能在术后同步应用AI。另外,我国总体经济水平低于发达国家,TAM价格便宜,疗效肯定,且对骨和心血管有保护作用,而AI如依西美坦在改善DFS和OS方面有优势。中途换药方案可以使治疗费用保持在较低水平,且在保证患者获益的同时,也减少了单用 TAM或单用AI的不良反应,对于低危或中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者可能处于更好的选择。但是对复发风险是高危或中危的患者,还需采用初始全程治疗,尽量降低术后早期复发高峰。
图1 IES-031研究显示中途换药方案显著提高总生存率
相关链接
2008年5月11日,中国国家食品药品监督管理局发布药品注册批件(批件号2008S00862),批准依西美坦片(阿诺新)增加新适应证,可用于他莫昔芬辅助治疗2~3年后雌激素受体阳性的绝经后早期浸润性乳腺癌女性患者的辅助治疗。, 百拇医药