挑战化疗 重塑标准 吉非替尼在亚裔NSCLC患者中的疗效及预测指标
编者按 在第二届肿瘤内科大会阿斯利康卫星会上,中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授指出,近年来,分子靶向治疗为非小细胞肺癌(NSCLC)治疗开辟了一个新的时代,特别是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)的发现和临床应用,其中具有代表性的药物就是吉非替尼(易瑞沙)。吉非替尼在亚裔人群中的显著疗效和良好的安全性逐渐加深了临床医生和患者对这种EGFR TKI的认识,使用信心也逐渐增强。
韩国成均馆大学医学院三星医疗院血液/肿瘤科的朴根七(Kenchil Park)教授在题为“晚期NSCLC二线治疗的亚洲视角”的报告中指出,吉非替尼在亚裔人群中有较好的疗效,ISTANA研究奠定了吉非替尼在亚裔人群NSCLC治疗中的地位。
吉非替尼在亚裔NSCLC患者中有显著疗效
众所周知,基于IDEAL1试验结果,吉非替尼最早于2002年在日本被批准用于治疗晚期NSCLC,并相继于2003年和2004年在其他亚洲国家如韩国和中国被批准上市。该药上市前后,大量国际性或地区性临床试验显示,其在晚期耐药或复发性NSCLC治疗中有效,包括IDEAL研究、V-15-32研究、ISEL研究和韩国的研究等。
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以ISEL研究为例,该试验全组患者生存期结果虽没有达到统计学显著性,但亚组分析显示,对于亚裔患者,吉非替尼治疗组生存期显著长于安慰剂组[中位生存期8.9个月对5.5个月,风险比(HR)=0.66,P=0.01]。多变量分析显示,不吸烟、亚裔和腺癌是生存期延长的独立预测指标。因此,亚洲国家广泛批准吉非替尼用于NSCLC的二线和三线治疗。
在这些研究中,吉非替尼客观有效率在25%~30%左右,疾病控制率为55%~60%,至疾病进展时间(TTP)约3个月,中位总生存期为8~9个月,这些数据在不同研究中均较一致。由此可见,吉非替尼对亚裔人群的疗效优于白种人。
这些研究入组患者一般为体能状态(PS)评分较差、既往治疗失败者,在接受吉非替尼治疗后,生存情况均较历史数据有所提高。因此,亚洲的NSCLC治疗指南除推荐吉非替尼作为晚期PS评分良好患者的二、三线治疗外,也未忽视一线治疗失败后PS评分较差的患者,因为这些患者仍可能从EGFR TKI治疗中获益。对于这部分患者的二线和三线治疗,仍可考虑应用EGFR TKI类药物。
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ISTANA研究奠定了吉非替尼在亚裔人群NSCLC治疗中的地位
在韩国进行的开放标签多中心随机Ⅲ期临床试验(ISTANA研究),纳入161例一线治疗后疾病进展或复发的NSCLC患者,按1∶1比例随机分组,分别接受吉非替尼(250 mg/d)或多西他赛(75 mg/m2,每3周方案)治疗。
结果显示,在ITT人群中,吉非替尼组和多西他赛组的中位无进展生存(PFS)期分别为3.3个月和3.4个月, 但6个月时的PFS率分别为32%和13%(HR=0.729,P=0.0441,图1),二线治疗使用吉非替尼降低了27%的进展危险。吉非替尼组和多西他赛组的客观有效率分别为28.1%和7.6%[比值比(OR)=4.74,P=0.0007],差异较为显著。目前中期报告的总生存(OS)数据显示,吉非替尼组较多西他赛组有OS获益的趋势[HR=0.606,95% 可信区间(CI)0.35~1.05,图2],最终的生存数据预计在2009年初可以获得。
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药物安全性分析显示,吉非替尼组较少患者因不良反应而需要减量、延迟用药或中止治疗。所有不良事件两组无差异,治疗相关3/4级不良事件发生率吉非替尼组较低(21.0%对27.6%),导致死亡的不良事件在吉非替尼组为4例,多西他赛组2例,但吉非替尼组4例中仅有1例明确与治疗相关。间质性肺病两组间无显著差异(3.7%对3.9%)。吉非替尼相关不良事件通常为皮疹或痤疮、瘙痒、腹泻,而多西他赛最常见不良事件为食欲减退、疲劳、神经毒性、脱发等。实验室检测结果显示,虽然吉非替尼治疗者有粒细胞减少或转氨酶升高,但都是可逆的。所有不良反应均未超出说明书范围。
该研究人群的人口学特征非常具有代表性,代表了接受过治疗的亚洲晚期NSCLC患者,除组织学类型、性别等有微小差异外,主要人口学特征与其他几项比较吉非替尼和多西他赛的亚洲相关研究如INTEREST试验等类似。
广州中山大学附属肿瘤医院张力教授作了题为“晚期NSCLC吉非替尼治疗的患者选择”的报告,张教授对多项研究综合分析后指出,腺癌是唯一可预测吉非替尼疗效的临床指标,可指导患者的选择。
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腺癌是唯一可预测吉非替尼疗效的临床指标
在吉非替尼治疗的患者选择上,临床指标如女性、腺癌、不吸烟等,分子生物学指标如EGFR突变、荧光原位杂交(FISH)检测基因拷贝数改变、Ras基因突变等,都可能是指导吉非替尼治疗中患者选择的指标。在临床上经常遇到患者同时具备多种指标的情况,需要综合分析各指标。临床指标可分为两种,一种为肿瘤缓解疗效预测指标,另一种为生存预测指标。
吉非替尼在中国应用经验较多,尤其在患者选择方面。从该药上市以来,中国研究者在国际和国内杂志上发表了很多吉非替尼临床研究的文章,在国际性会议上也做了许多报告。我们对中国研究资料中例数在100例以上的5项样本量较大的研究进行了分析。综合EAP研究和管忠震教授的进口药品注册临床试验的病例分析发现,腺癌、吸烟和年龄是吉非替尼疗效预测指标,多变量分析中腺癌是唯一显著的预测因素。王孟昭等进行的研究[Chin J Oncol 2008, 30(3): 221]中,单变量分析显示,年龄、吸烟、组织学类型、化疗史、客观症状改善是显著的疗效预测因素,未进行多变量分析。徐建明等进行的研究显示,除了组织学类型与疗效相关外,其他因素与疗效均无显著相关性。吴一龙等的研究中单变量分析显示,PS评分、组织学类型、客观有效率是无进展生存的预测因素,性别、PS评分及组织学类型是总生存的预测指标。多变量分析发现,仅有腺癌是最显著的客观有效率预测因素,性别、吸烟和PS评分与疗效关系不密切。台湾的研究发现,性别、PS评分、组织学类型、化疗史和吸烟是疗效预测指标,多变量分析发现,PS评分、化疗史和组织学类型是显著的疗效预测指标,PS评分和吉非替尼疗效是生存预测指标。
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生物学指标中,EGFR突变是比较有希望的指标。目前肿瘤组织的EGFR突变检测是疗效预测金标准。但肿瘤组织不易获得,所以外周血循环中游离DNA的检测是一个有吸引力的研究方向。今年ASCO年会上,北京肿瘤医院王洁等报告了一项非常有意义的研究(ASCO年会收录,摘要号11013)结果,即用DHPLC法比较肿瘤组织和外周血的EGFR突变,结果提示,血标本与组织学标本检测吻合率较高。除DHPLC外,值得探索的其他方法还包括突变富集PCR测序。除血浆外,胸水沉淀细胞也可以作为研究对象。
对有EGFR突变的患者,在一线治疗时以吉非替尼和含铂两联方案进行头对头比较的随机对照前瞻性研究有较大的指导意义。根据文献报告,在中国人群中EGFR的突变率为30%,高于白种人(10%),与日本韩国类似。EGFR突变率与吉非替尼治疗有效率相吻合,腺癌、女性、不吸烟者突变率更高,临床上可以看到这些患者有效率更高。
综合以上亚洲人群的研究发现,单变量分析中,可预测疗效的临床指标有性别、病理类型、吸烟史和PS评分,多变量分析显示,唯一可预测疗效的指标就是病理类型。无论性别和吸烟状态如何,腺癌患者接受吉非替尼治疗有效的可能性较大,在中国大陆和中国台湾的不同研究中结果均如此。虽然目前尚无较好的临床指标可预测生存,但这些指标可以预测肿瘤缓解疗效。从二线治疗研究中得出的这一结论,对于吉非替尼一线治疗有非常重要的参考价值。在EGFR突变的患者中一线头对头比较的研究非常值得期待。
图1 ISTANA研究:吉非替尼组与多西他赛组PFS比较
图2 ISTANA研究:吉非替尼组与多西他赛组OS比较, 百拇医药
韩国成均馆大学医学院三星医疗院血液/肿瘤科的朴根七(Kenchil Park)教授在题为“晚期NSCLC二线治疗的亚洲视角”的报告中指出,吉非替尼在亚裔人群中有较好的疗效,ISTANA研究奠定了吉非替尼在亚裔人群NSCLC治疗中的地位。
吉非替尼在亚裔NSCLC患者中有显著疗效
众所周知,基于IDEAL1试验结果,吉非替尼最早于2002年在日本被批准用于治疗晚期NSCLC,并相继于2003年和2004年在其他亚洲国家如韩国和中国被批准上市。该药上市前后,大量国际性或地区性临床试验显示,其在晚期耐药或复发性NSCLC治疗中有效,包括IDEAL研究、V-15-32研究、ISEL研究和韩国的研究等。
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以ISEL研究为例,该试验全组患者生存期结果虽没有达到统计学显著性,但亚组分析显示,对于亚裔患者,吉非替尼治疗组生存期显著长于安慰剂组[中位生存期8.9个月对5.5个月,风险比(HR)=0.66,P=0.01]。多变量分析显示,不吸烟、亚裔和腺癌是生存期延长的独立预测指标。因此,亚洲国家广泛批准吉非替尼用于NSCLC的二线和三线治疗。
在这些研究中,吉非替尼客观有效率在25%~30%左右,疾病控制率为55%~60%,至疾病进展时间(TTP)约3个月,中位总生存期为8~9个月,这些数据在不同研究中均较一致。由此可见,吉非替尼对亚裔人群的疗效优于白种人。
这些研究入组患者一般为体能状态(PS)评分较差、既往治疗失败者,在接受吉非替尼治疗后,生存情况均较历史数据有所提高。因此,亚洲的NSCLC治疗指南除推荐吉非替尼作为晚期PS评分良好患者的二、三线治疗外,也未忽视一线治疗失败后PS评分较差的患者,因为这些患者仍可能从EGFR TKI治疗中获益。对于这部分患者的二线和三线治疗,仍可考虑应用EGFR TKI类药物。
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ISTANA研究奠定了吉非替尼在亚裔人群NSCLC治疗中的地位
在韩国进行的开放标签多中心随机Ⅲ期临床试验(ISTANA研究),纳入161例一线治疗后疾病进展或复发的NSCLC患者,按1∶1比例随机分组,分别接受吉非替尼(250 mg/d)或多西他赛(75 mg/m2,每3周方案)治疗。
结果显示,在ITT人群中,吉非替尼组和多西他赛组的中位无进展生存(PFS)期分别为3.3个月和3.4个月, 但6个月时的PFS率分别为32%和13%(HR=0.729,P=0.0441,图1),二线治疗使用吉非替尼降低了27%的进展危险。吉非替尼组和多西他赛组的客观有效率分别为28.1%和7.6%[比值比(OR)=4.74,P=0.0007],差异较为显著。目前中期报告的总生存(OS)数据显示,吉非替尼组较多西他赛组有OS获益的趋势[HR=0.606,95% 可信区间(CI)0.35~1.05,图2],最终的生存数据预计在2009年初可以获得。
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药物安全性分析显示,吉非替尼组较少患者因不良反应而需要减量、延迟用药或中止治疗。所有不良事件两组无差异,治疗相关3/4级不良事件发生率吉非替尼组较低(21.0%对27.6%),导致死亡的不良事件在吉非替尼组为4例,多西他赛组2例,但吉非替尼组4例中仅有1例明确与治疗相关。间质性肺病两组间无显著差异(3.7%对3.9%)。吉非替尼相关不良事件通常为皮疹或痤疮、瘙痒、腹泻,而多西他赛最常见不良事件为食欲减退、疲劳、神经毒性、脱发等。实验室检测结果显示,虽然吉非替尼治疗者有粒细胞减少或转氨酶升高,但都是可逆的。所有不良反应均未超出说明书范围。
该研究人群的人口学特征非常具有代表性,代表了接受过治疗的亚洲晚期NSCLC患者,除组织学类型、性别等有微小差异外,主要人口学特征与其他几项比较吉非替尼和多西他赛的亚洲相关研究如INTEREST试验等类似。
广州中山大学附属肿瘤医院张力教授作了题为“晚期NSCLC吉非替尼治疗的患者选择”的报告,张教授对多项研究综合分析后指出,腺癌是唯一可预测吉非替尼疗效的临床指标,可指导患者的选择。
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腺癌是唯一可预测吉非替尼疗效的临床指标
在吉非替尼治疗的患者选择上,临床指标如女性、腺癌、不吸烟等,分子生物学指标如EGFR突变、荧光原位杂交(FISH)检测基因拷贝数改变、Ras基因突变等,都可能是指导吉非替尼治疗中患者选择的指标。在临床上经常遇到患者同时具备多种指标的情况,需要综合分析各指标。临床指标可分为两种,一种为肿瘤缓解疗效预测指标,另一种为生存预测指标。
吉非替尼在中国应用经验较多,尤其在患者选择方面。从该药上市以来,中国研究者在国际和国内杂志上发表了很多吉非替尼临床研究的文章,在国际性会议上也做了许多报告。我们对中国研究资料中例数在100例以上的5项样本量较大的研究进行了分析。综合EAP研究和管忠震教授的进口药品注册临床试验的病例分析发现,腺癌、吸烟和年龄是吉非替尼疗效预测指标,多变量分析中腺癌是唯一显著的预测因素。王孟昭等进行的研究[Chin J Oncol 2008, 30(3): 221]中,单变量分析显示,年龄、吸烟、组织学类型、化疗史、客观症状改善是显著的疗效预测因素,未进行多变量分析。徐建明等进行的研究显示,除了组织学类型与疗效相关外,其他因素与疗效均无显著相关性。吴一龙等的研究中单变量分析显示,PS评分、组织学类型、客观有效率是无进展生存的预测因素,性别、PS评分及组织学类型是总生存的预测指标。多变量分析发现,仅有腺癌是最显著的客观有效率预测因素,性别、吸烟和PS评分与疗效关系不密切。台湾的研究发现,性别、PS评分、组织学类型、化疗史和吸烟是疗效预测指标,多变量分析发现,PS评分、化疗史和组织学类型是显著的疗效预测指标,PS评分和吉非替尼疗效是生存预测指标。
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生物学指标中,EGFR突变是比较有希望的指标。目前肿瘤组织的EGFR突变检测是疗效预测金标准。但肿瘤组织不易获得,所以外周血循环中游离DNA的检测是一个有吸引力的研究方向。今年ASCO年会上,北京肿瘤医院王洁等报告了一项非常有意义的研究(ASCO年会收录,摘要号11013)结果,即用DHPLC法比较肿瘤组织和外周血的EGFR突变,结果提示,血标本与组织学标本检测吻合率较高。除DHPLC外,值得探索的其他方法还包括突变富集PCR测序。除血浆外,胸水沉淀细胞也可以作为研究对象。
对有EGFR突变的患者,在一线治疗时以吉非替尼和含铂两联方案进行头对头比较的随机对照前瞻性研究有较大的指导意义。根据文献报告,在中国人群中EGFR的突变率为30%,高于白种人(10%),与日本韩国类似。EGFR突变率与吉非替尼治疗有效率相吻合,腺癌、女性、不吸烟者突变率更高,临床上可以看到这些患者有效率更高。
综合以上亚洲人群的研究发现,单变量分析中,可预测疗效的临床指标有性别、病理类型、吸烟史和PS评分,多变量分析显示,唯一可预测疗效的指标就是病理类型。无论性别和吸烟状态如何,腺癌患者接受吉非替尼治疗有效的可能性较大,在中国大陆和中国台湾的不同研究中结果均如此。虽然目前尚无较好的临床指标可预测生存,但这些指标可以预测肿瘤缓解疗效。从二线治疗研究中得出的这一结论,对于吉非替尼一线治疗有非常重要的参考价值。在EGFR突变的患者中一线头对头比较的研究非常值得期待。
图1 ISTANA研究:吉非替尼组与多西他赛组PFS比较
图2 ISTANA研究:吉非替尼组与多西他赛组OS比较, 百拇医药