第13章 抗癌药物发展与方向 .doc
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参见附件(269kb)。
第13章 抗癌药物发展与方向
第一节 抗癌药物研究的发展
一、肿瘤化学预防药物的研究
肿瘤的化学预防是指用化学药物预防肿瘤的发生或使肿瘤分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。公认肿瘤的发生与发展是一个多阶段过程，一般要经历始发突变、促癌和演进三个阶段。根据痛变的多阶段理论及预防药物作用的时间顺序，化学预防药物可分为三类：抗始发剂(antiiniator )、抗促癌剂(antipromoter)和抗演进剂(antiprogressor)。
(一)肿瘤化学预防药研究的方法及策略
1.抗始发剂：
* 抑制致癌物的代谢活化或提高机体解毒酶系洽性以减少活性致癌物的生成，抑制活性致癌物到达靶组织与DNA结合，减少DNA加成物的形成。
* 另一是提高DNA修复能力，增加无误性修复，减少易误性修复，以便在细胞增殖以前使损伤的DNA得以恢复正常。
2.抗促癌剂：
* 活性氧自由基学说，凡能保护组织免遭自由基攻击的物质都表现出一定的抗促癌活性。
* 对细胞信号传递的关键调节通路如肌醇磷脂、环核苷酸和多肽代谢等的修饰可在细胞分子水平上达到预防癌变的目的。
* 蛋白激酶C(PKC)是TPA的受体，因此设计出特异性PKC抑制剂则可能具有抗促癌活性。
* 另一方面由于PKC修饰的关键酶之一是多胺合成通路的限速酶--鸟氨酸脱羧酶(ODC)。多胺与细胞增殖和癌变有重要关系，故ODC已成为研究抗促癌药物的重要靶点之一。
* 维甲酸衍生物维胺酸是ODC的抑制剂，在动物致癌模型上，已被证明有化学预防作用，在临床治疗口腔枯膜白斑、胃不典型增生有较好疗效。
* 另一类与促癌相关的介质是前列腺素类物质，前列腺素类物质是许多组织中细胞增殖的主要刺激因子。许多非甾体类抗炎药可以抑制前列腺素的合成，其中炎痛喜康、吲哚美辛(消炎痛)等已在大鼠结肠肿瘤模型上证实有癌化学预防作用。
* 姜黄素及其衍生物可抑制花生四烯酸代谢，在小鼠前胃癌及结肠癌模型上证明有痛化学预防作用。
3.抗演进剂
* 抑制演进仍是消除致癌物以外最成功的防癌途径。目前在宫颈癌临床预防研究中对宫颈癌癌前病变(不典型增生)的有效于预就是一很好的例子'。
(二)肿瘤化学预防药物
目前，几乎所有的抗突变剂、抗致癌剂均分别通过以下途径达到预防肿瘤发生的目的：
① 抑制致突变物/致癌物活化
② 诱导解毒酶活性，增加致癌剂水溶性以便排出体外
③ 捕获活性致癌产物，也有些化合物通过阻止促癌剂到达靶细胞与其作用，抑制细胞癌变；
④ 抑制过度增生的细胞克隆进一步增殖为恶性肿瘤
1.植物药及衍生物
(1)多酚：。
(2)黄酮与类黄酮：类应。
(3)芳香异硫氰酸酯
(4)有机硫化合物：
(5)?胡萝素：。
(6)蛋白酶抑制剂：
2.维甲酸酰胺。
3.维胺酸及维胺酯
4.抗癌乙丸。
二、肿瘤分化诱导剂的研究
* 二甲亚砜(DMSO)可诱导小鼠红白血病细胞分化为正色性幼红细胞。
* 在体外人类髓性白血病细胞株HL60、U937和部分人类新鲜白血病细胞在13顺式维甲酸(13-CRA)及其异构体全反式维甲酸(ATRA)诱导作用下以分化。
* 极性强的新维甲酸类化合物AM80及AM580均比维甲酸的分化诱导作用强10倍左右。AM80与全反式维甲酸的区别是不与皮肤维甲酸受体?、胞浆维甲酸结合蛋白结合，因此，不引起皮肤干燥、口唇粘膜破裂等副作用，与全反式维甲酸无交叉耐药性，* 酪氨酸激酶及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Genistein(一种异黄酮化合物)诱导HL60细胞及K-562白血病细胞分化并抑制其增殖，三、抗肿瘤侵袭及转移药物的研究
(一)抗侵袭转移药的作用靶点
1.细胞外基质与蛋白水解酶 基质蛋白酶的激活系统，可作为抗侵袭药一个靶点。
2.细胞表面性质和粘附转染E钙粘合素mRNA使E-钙粘合素高表达，能使侵袭能力降低。增加肿瘤细胞之间粘附力或肿瘤细胞与宿主之间粘附力可以抑制肿瘤细胞从原发部位逃逸，从而干预侵袭和转移的过程。
3.细咆运动与信号传导
4.肿瘤的血行扩散和免疫监控抗凝药和抗血小板药能改善肿瘤的恶性程度。宿主的免疫状态是决定肿瘤细胞转移的另一重要因素。
5，肿瘤的血管生成
(二)抗侵袭与转移药的开发研究
1.抗肿瘤血行扩散药 ①华法令(warfarin)：②中药活血化瘀药：抗转移疗效井未被实验证实。①DN-9693：这是一种吲哚喹唑啉衍生物，该化合物抑制cAMP：磷酸二酯酶活性，具有抗血小板活性，能阻止体内肿瘤细胞与血小板和内皮细胞的相互作用；阻止血小板介导的肿瘤细胞粘附于血管内皮的能力。
2.抗粘附化合物 ①蛇毒抗整合素肽(disintegrins)：抗整合素肽是从蛇毒中提取的含 有RGD顺序的多肽，是血小板凝集的强抑制剂，而且由于含有RGD序列，能竞争结合于细胞表面整合索受体。②非肽类抗粘附化合物：改造小分子粘附肽类结构，以防止体内蛋白酶降解，可以提高生物利用度，也可以克服静脉给药的局限。
3.Ⅳ型胶原酶抑制剂 ①Matlystatin：是放线菌发酵液中分离到的一类小分子Ⅳ型胶原酶抑制剂，作为胶原酶的竞争性抑制剂，是抗肿瘤侵袭和转移的理想开发药物。①Batimastat(BB94)：在体外能显著抑制多种金屑蛋白酶的活性；
4.血管生成抑制剂 ①丙亚胺(ICRFl59，Ramxane)：②血管抑制甾醇：肝素和可的松合用，能强烈抑制鸡胚尿囊膜的血管生成和肿瘤生长，明显降低多种自发性转移肿瘤的转移率，造成转移灶的无血管状态。③Suramin：④TNP-470。
5.其它
(1)维甲酸类：
(2)CAI
四、克服肿瘤耐药的药物研究
多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多药耐药性是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。
(一)多药耐药性的生化及分子
MDR的产生主要与P-糖蛋白(P-gp)的过度表达有关，P-gp为一能量依赖型药泵，能将多种结构和作用机制不同的天然药物排出细胞外，因而产生MDR。MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、拓扑异构酶II(Topo ll)、蛋白激酶C(PKC)、金属硫蛋白、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽S转移酶(GST)有关。
1.P糖蛋白 P-gp过度表达，通过其药物外排作用将药物泵出细胞外，细胞内药物浓度下降，导致MDR
2.多药抗性相关蛋白(MRP)非PgPMDR细胞中发现一种膜转运蛋白过度表达，并把此基因命名为MRP，谷胱甘肽是细胞中主要的II相解毒物质，在相关酶催化下，H2O与氧自由基被还原为水，亲电子剂和GSH结合形成GS-X复合物 ......
第13章 抗癌药物发展与方向
第一节 抗癌药物研究的发展
一、肿瘤化学预防药物的研究
肿瘤的化学预防是指用化学药物预防肿瘤的发生或使肿瘤分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。公认肿瘤的发生与发展是一个多阶段过程，一般要经历始发突变、促癌和演进三个阶段。根据痛变的多阶段理论及预防药物作用的时间顺序，化学预防药物可分为三类：抗始发剂(antiiniator )、抗促癌剂(antipromoter)和抗演进剂(antiprogressor)。
(一)肿瘤化学预防药研究的方法及策略
1.抗始发剂：
* 抑制致癌物的代谢活化或提高机体解毒酶系洽性以减少活性致癌物的生成，抑制活性致癌物到达靶组织与DNA结合，减少DNA加成物的形成。
* 另一是提高DNA修复能力，增加无误性修复，减少易误性修复，以便在细胞增殖以前使损伤的DNA得以恢复正常。
2.抗促癌剂：
* 活性氧自由基学说，凡能保护组织免遭自由基攻击的物质都表现出一定的抗促癌活性。
* 对细胞信号传递的关键调节通路如肌醇磷脂、环核苷酸和多肽代谢等的修饰可在细胞分子水平上达到预防癌变的目的。
* 蛋白激酶C(PKC)是TPA的受体，因此设计出特异性PKC抑制剂则可能具有抗促癌活性。
* 另一方面由于PKC修饰的关键酶之一是多胺合成通路的限速酶--鸟氨酸脱羧酶(ODC)。多胺与细胞增殖和癌变有重要关系，故ODC已成为研究抗促癌药物的重要靶点之一。
* 维甲酸衍生物维胺酸是ODC的抑制剂，在动物致癌模型上，已被证明有化学预防作用，在临床治疗口腔枯膜白斑、胃不典型增生有较好疗效。
* 另一类与促癌相关的介质是前列腺素类物质，前列腺素类物质是许多组织中细胞增殖的主要刺激因子。许多非甾体类抗炎药可以抑制前列腺素的合成，其中炎痛喜康、吲哚美辛(消炎痛)等已在大鼠结肠肿瘤模型上证实有癌化学预防作用。
* 姜黄素及其衍生物可抑制花生四烯酸代谢，在小鼠前胃癌及结肠癌模型上证明有痛化学预防作用。
3.抗演进剂
* 抑制演进仍是消除致癌物以外最成功的防癌途径。目前在宫颈癌临床预防研究中对宫颈癌癌前病变(不典型增生)的有效于预就是一很好的例子'。
(二)肿瘤化学预防药物
目前，几乎所有的抗突变剂、抗致癌剂均分别通过以下途径达到预防肿瘤发生的目的：
① 抑制致突变物/致癌物活化
② 诱导解毒酶活性，增加致癌剂水溶性以便排出体外
③ 捕获活性致癌产物，也有些化合物通过阻止促癌剂到达靶细胞与其作用，抑制细胞癌变；
④ 抑制过度增生的细胞克隆进一步增殖为恶性肿瘤
1.植物药及衍生物
(1)多酚：。
(2)黄酮与类黄酮：类应。
(3)芳香异硫氰酸酯
(4)有机硫化合物：
(5)?胡萝素：。
(6)蛋白酶抑制剂：
2.维甲酸酰胺。
3.维胺酸及维胺酯
4.抗癌乙丸。
二、肿瘤分化诱导剂的研究
* 二甲亚砜(DMSO)可诱导小鼠红白血病细胞分化为正色性幼红细胞。
* 在体外人类髓性白血病细胞株HL60、U937和部分人类新鲜白血病细胞在13顺式维甲酸(13-CRA)及其异构体全反式维甲酸(ATRA)诱导作用下以分化。
* 极性强的新维甲酸类化合物AM80及AM580均比维甲酸的分化诱导作用强10倍左右。AM80与全反式维甲酸的区别是不与皮肤维甲酸受体?、胞浆维甲酸结合蛋白结合，因此，不引起皮肤干燥、口唇粘膜破裂等副作用，与全反式维甲酸无交叉耐药性，* 酪氨酸激酶及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Genistein(一种异黄酮化合物)诱导HL60细胞及K-562白血病细胞分化并抑制其增殖，三、抗肿瘤侵袭及转移药物的研究
(一)抗侵袭转移药的作用靶点
1.细胞外基质与蛋白水解酶 基质蛋白酶的激活系统，可作为抗侵袭药一个靶点。
2.细胞表面性质和粘附转染E钙粘合素mRNA使E-钙粘合素高表达，能使侵袭能力降低。增加肿瘤细胞之间粘附力或肿瘤细胞与宿主之间粘附力可以抑制肿瘤细胞从原发部位逃逸，从而干预侵袭和转移的过程。
3.细咆运动与信号传导
4.肿瘤的血行扩散和免疫监控抗凝药和抗血小板药能改善肿瘤的恶性程度。宿主的免疫状态是决定肿瘤细胞转移的另一重要因素。
5，肿瘤的血管生成
(二)抗侵袭与转移药的开发研究
1.抗肿瘤血行扩散药 ①华法令(warfarin)：②中药活血化瘀药：抗转移疗效井未被实验证实。①DN-9693：这是一种吲哚喹唑啉衍生物，该化合物抑制cAMP：磷酸二酯酶活性，具有抗血小板活性，能阻止体内肿瘤细胞与血小板和内皮细胞的相互作用；阻止血小板介导的肿瘤细胞粘附于血管内皮的能力。
2.抗粘附化合物 ①蛇毒抗整合素肽(disintegrins)：抗整合素肽是从蛇毒中提取的含 有RGD顺序的多肽，是血小板凝集的强抑制剂，而且由于含有RGD序列，能竞争结合于细胞表面整合索受体。②非肽类抗粘附化合物：改造小分子粘附肽类结构，以防止体内蛋白酶降解，可以提高生物利用度，也可以克服静脉给药的局限。
3.Ⅳ型胶原酶抑制剂 ①Matlystatin：是放线菌发酵液中分离到的一类小分子Ⅳ型胶原酶抑制剂，作为胶原酶的竞争性抑制剂，是抗肿瘤侵袭和转移的理想开发药物。①Batimastat(BB94)：在体外能显著抑制多种金屑蛋白酶的活性；
4.血管生成抑制剂 ①丙亚胺(ICRFl59，Ramxane)：②血管抑制甾醇：肝素和可的松合用，能强烈抑制鸡胚尿囊膜的血管生成和肿瘤生长，明显降低多种自发性转移肿瘤的转移率，造成转移灶的无血管状态。③Suramin：④TNP-470。
5.其它
(1)维甲酸类：
(2)CAI
四、克服肿瘤耐药的药物研究
多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多药耐药性是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。
(一)多药耐药性的生化及分子
MDR的产生主要与P-糖蛋白(P-gp)的过度表达有关，P-gp为一能量依赖型药泵，能将多种结构和作用机制不同的天然药物排出细胞外，因而产生MDR。MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、拓扑异构酶II(Topo ll)、蛋白激酶C(PKC)、金属硫蛋白、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽S转移酶(GST)有关。
1.P糖蛋白 P-gp过度表达，通过其药物外排作用将药物泵出细胞外，细胞内药物浓度下降，导致MDR
2.多药抗性相关蛋白(MRP)非PgPMDR细胞中发现一种膜转运蛋白过度表达，并把此基因命名为MRP，谷胱甘肽是细胞中主要的II相解毒物质，在相关酶催化下，H2O与氧自由基被还原为水，亲电子剂和GSH结合形成GS-X复合物 ......
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