慢性乙肝治疗目标、策略及挑战.ppt
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参见附件(1075kb)。
慢性乙肝治疗目标、策略及挑战
王峰 主任
吉林大学第一医院
慢性乙型肝炎的自然史
(5年病情的进展及病死率)
血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性
HBVDNA水平与肝癌的相关性
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
治疗目标
? 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1
? 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2
? 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3
? 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
- 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
- 没有明确的治疗终点
HBsAg血清转换？
持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
干扰素治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者
大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗
HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗
88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗
通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点
什么样的药物更适合长期治疗？
? 长期治疗的循证医学证据
- 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标
- 良好的安全性和耐受性
- 耐药发生低且迟
? 服用方便
? 合理的成本效益比
小结
* 乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因
* 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展
* 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗
* 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨
- 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点？
- 长期治疗应治疗多长时间？
- 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？
- 长期治疗中如何监测及防治耐药的发生？交叉耐药应如何处理？
- ?-?-
慢性乙肝长期抗病毒治疗的现有证据
杨宝山 主任
哈尔滨医科大学附属第一医院
治疗乙肝的目的
治疗乙肝的目的
大多数口服抗乙肝病毒治疗患者
需要长期治疗
HBeAg阳性患者
拉米夫定长期治疗
拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换
拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化
HBeAg阳性患者
阿德福韦酯长期治疗
阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率
阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率
91%接受阿德福韦酯治疗的患者经3年随访仍保持血清转换
持久血清转换患者在血清转换后继续阿德福韦酯治疗时间更长
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2疗效结果-HBV DNA水平
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2年疗效结果-ALT正常化比例
阿德福韦耐药性的评估- HBeAg阳性患者
437研究
* 对所有在48周和144周可以用PCR方法检测到HBVDNA (> 1000 拷贝/mL)的样本进行分析
* 144周时ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65)
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯治疗
-病毒基因型和表型分析结果
* ADV治疗第二年期间，发现6/480(1.3%)例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。
* 第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。
* 基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。
HBeAg阴性患者
拉米夫定长期治疗结果
拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者
HBeAg阴性患者
阿德福韦酯长期治疗结果
阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者: 240周
HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年
4年和5年阿德福韦酯队列研究
和基线比较的组织学改变
? 5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转
4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分
HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年
基因型耐药累计发生率
贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性
? 22 例(18%)患者发生与贺维力无关的严重不良事件
? 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL
小 结
? 慢性乙肝需要长期治疗，而目前只有拉米夫定和阿德福韦酯具有较长期治疗的循证医学证据
? 拉米夫定长期治疗可有效抑制HBV复制，延缓疾病进展，但疗效受到病毒耐药变异的影响
? 阿德福韦酯长期治疗可持续抑制HBV复制，疗效稳步递增，安全性良好，是慢性乙肝长期治疗的优秀选择
? 核苷(酸)类似物长期治疗需要正确的耐药管理策略
慢性乙肝长期治疗中耐药的管理
耐药的管理
耐药的管理
耐药变异的定义
? 基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异
? 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后 ......
慢性乙肝治疗目标、策略及挑战
王峰 主任
吉林大学第一医院
慢性乙型肝炎的自然史
(5年病情的进展及病死率)
血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性
HBVDNA水平与肝癌的相关性
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
治疗目标
? 持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1
? 持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2
? 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3
? 清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4
现阶段的治疗终点
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
- 血清HBV DNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换
HBeAg阴性慢性乙型肝炎
- 没有明确的治疗终点
HBsAg血清转换？
持续的血清HBV DNA阴转，ALT复常？
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
干扰素治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
短期治疗能否实现长期病毒抑制？- HBeAg阴性患者
大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗
HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗
88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗
通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点
什么样的药物更适合长期治疗？
? 长期治疗的循证医学证据
- 持续抑制病毒复制，改善各项关键指标
- 良好的安全性和耐受性
- 耐药发生低且迟
? 服用方便
? 合理的成本效益比
小结
* 乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因
* 慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展
* 目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制 ，需要进行长期抗病毒治疗
* 长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨
- 如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点？
- 长期治疗应治疗多长时间？
- 哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？
- 长期治疗中如何监测及防治耐药的发生？交叉耐药应如何处理？
- ?-?-
慢性乙肝长期抗病毒治疗的现有证据
杨宝山 主任
哈尔滨医科大学附属第一医院
治疗乙肝的目的
治疗乙肝的目的
大多数口服抗乙肝病毒治疗患者
需要长期治疗
HBeAg阳性患者
拉米夫定长期治疗
拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的HBeAg血清转换
拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化
HBeAg阳性患者
阿德福韦酯长期治疗
阿德福韦酯长期治疗HBV DNA转阴率和ALT复常率
阿德福韦酯长期治疗提高HBeAg血清转换率
91%接受阿德福韦酯治疗的患者经3年随访仍保持血清转换
持久血清转换患者在血清转换后继续阿德福韦酯治疗时间更长
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2疗效结果-HBV DNA水平
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯2年疗效结果-ALT正常化比例
阿德福韦耐药性的评估- HBeAg阳性患者
437研究
* 对所有在48周和144周可以用PCR方法检测到HBVDNA (> 1000 拷贝/mL)的样本进行分析
* 144周时ADV 耐药的发生率 (3%, 2/65)
中国HBeAg阳性患者阿德福韦酯治疗
-病毒基因型和表型分析结果
* ADV治疗第二年期间，发现6/480(1.3%)例与ADV耐药有关的HBV DNA变异。
* 第二年治疗期间，基线有无YMDD突变对疗效指标无显著影响。ADV对野生株和YMDD变异株均有效，与国外ADV临床研究中报告的结果相似。
* 基线有无YMDD突变对第二年研究期间的安全性指标无影响。
HBeAg阴性患者
拉米夫定长期治疗结果
拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者
HBeAg阴性患者
阿德福韦酯长期治疗结果
阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者: 240周
HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5 年
4年和5年阿德福韦酯队列研究
和基线比较的组织学改变
? 5年时> 50% 有桥接纤维化或肝硬化的好转
4年和5年队列研究中Ishak 纤维化评分
HBeAg阴性患者阿德福韦酯治疗5年
基因型耐药累计发生率
贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年的安全性
? 22 例(18%)患者发生与贺维力无关的严重不良事件
? 治疗到第5年时，确认1例患者血磷 <2.0mg/dL ，4 例患者出现血清肌酐较基线升高 ≥0.5mg/dL
小 结
? 慢性乙肝需要长期治疗，而目前只有拉米夫定和阿德福韦酯具有较长期治疗的循证医学证据
? 拉米夫定长期治疗可有效抑制HBV复制，延缓疾病进展，但疗效受到病毒耐药变异的影响
? 阿德福韦酯长期治疗可持续抑制HBV复制，疗效稳步递增，安全性良好，是慢性乙肝长期治疗的优秀选择
? 核苷(酸)类似物长期治疗需要正确的耐药管理策略
慢性乙肝长期治疗中耐药的管理
耐药的管理
耐药的管理
耐药变异的定义
? 基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异
? 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型耐药后 ......
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