1

    肿瘤靶向研究 肿瘤靶向研究

    复旦大学药学院 复旦大学药学院 裴元英 裴元英2

    抗肿瘤药 抗肿瘤药— —细胞毒药物 细胞毒药物

    对肿瘤组织作用 对肿瘤组织作用— —杀死肿瘤细胞 杀死肿瘤细胞

    对正常组织作用 对正常组织作用— —严重损伤正常组织 严重损伤正常组织

    药物有效靶向肿瘤 药物有效靶向肿瘤

    到达正常组织很少 到达正常组织很少

    差别很小

    毒副作用

    抗癌效果3

    小分子药物 小分子药物

    通过分配

    穿过脂质

    膜

    能迅速分布至全

    身组织、细胞，能通过肾滤过迅

    速消除 溶于体液4

    大分子药物不能通过分配透过生物膜 大分子药物不能通过分配透过生物膜

    传递药物首要屏障是血管系统内皮和基底膜 传递药物首要屏障是血管系统内皮和基底膜

    分子量越大 分子量越大 透过血管内皮程度越小 透过血管内皮程度越小5

    肿瘤血管不同于正常组织 肿瘤血管不同于正常组织： ：

    血管生长迅速 血管生长迅速

    外膜细胞缺乏 外膜细胞缺乏

    基底膜变形 基底膜变形

    淋巴管道回流系统缺损 淋巴管道回流系统缺损

    大量血管渗透性调节剂生成 大量血管渗透性调节剂生成

    导致肿瘤血管

    渗透性增加

    有利于迅速增长

    的肿瘤组织获取

    大量营养和氧气

    EPR效应67

    EPR EPR 效应 效应:( :(Eenhanced Eenhanced Permeability Permeability

    and retention effect) and retention effect)

    指大分子物质可穿透血管内皮细胞进入肿

    瘤组织，并由于清除障碍而高浓度长时间

    蓄积在肿瘤组织中

    肿瘤部位血管对大分子物质的渗透性增加

    大分子物质滞留蓄积于肿瘤组织增加8

    〈 〈靶向肿瘤机制 靶向肿瘤机制〉 〉

    (1) (1) 药物的高分子材料微粒系统和大分子复合物有 药物的高分子材料微粒系统和大分子复合物有

    可能借助 可能借助EPR EPR效应 效应 将药物富集于肿瘤组织 将药物富集于肿瘤组织

    (2) (2) 受体介导 受体介导 停留于肿瘤组织 停留于肿瘤组织

    配体—受体

    抗体—抗原910

    一 一. . 抗肿瘤药物的长循环微粒系统的研究 抗肿瘤药物的长循环微粒系统的研究

    二 二. . 抗肿瘤药物分子复合物的研究 抗肿瘤药物分子复合物的研究11

    肿瘤坏死因子( 肿瘤坏死因子(TNF TNF- -α α)是目前发现的抗肿瘤 )是目前发现的抗肿瘤

    作用最强的细胞因子 作用最强的细胞因子

    存在问题： 存在问题：

    ? ? 体内不够稳定，半衰期很短； 体内不够稳定，半衰期很短；

    ? ? 对正常组织和细胞毒副作用大； 对正常组织和细胞毒副作用大；

    ? ? 常导致免疫反应的发生等。 常导致免疫反应的发生等。12

    一 一. . 长循环微粒载体系统的研究 长循环微粒载体系统的研究

    1. 1.吞噬机制 吞噬机制

    微粒 微粒 结合 结合 MPS MPS

    识别 识别 吞噬 吞噬

    血中蛋白 血中蛋白

    调理素 调理素13

    2. 2.克服方法 克服方法— —改变微粒表面性质 改变微粒表面性质

    PEG PEG- -PLA PLA

    亲水性柔性非离子型聚合物 亲水性柔性非离子型聚合物 PEG PEG- -PLGA PLGA

    PEG PEG- -PHDCA PHDCA

    隐型 隐型NP NP

    阻止结合 阻止结合

    吞噬 血中停留时间 EPR14

    (一) (一)rHuTNF rHuTNF- -α α- -PEG PEG- -PHDCA PHDCA- -NP NP

    粒径 粒径 包封率 包封率 Zeta Zeta电位 电位

    隐形 隐形- -NP NP ～ ～150nm 150nm 52.3 52.3% % - -9.095 9.095

    对照 对照- -NP NP ～ ～170nm 170nm 65.8 65.8% % - -21.92 21.921516

    t1/2 AUC

    隐形-NP 5.89h 1562

    rHuTNF-α 0.43h 254

    对照-NP 0.24h 85.481718

    rHuTNF-α隐形毫微粒的体内抗肿瘤活性19

    (二) (二)PEG PEG分子量和粒径的影响 分子量和粒径的影响

    1. 1. 大分子药物：人重组肿瘤坏死因子 大分子药物：人重组肿瘤坏死因子

    ( (rHuTNF rHuTNF- -α α) )

    2. 2. 小分子药物：羟基喜树碱( 小分子药物：羟基喜树碱(HCPT HCPT) )20

    PEG2000-PHDCA-NP

    (M, 172.4nm)

    PEG10000-PHDCA-NP

    (M, 168.8nm)

    PEG5000-PHDCA-NP

    (M, 170.9nm)

    PEG5000-PHDCA-NP

    (S, 80.0nm)

    PEG5000-PHDCA-NP

    (L, 242.9nm)

    1. rHuTNF-α-PEG-PHDCA-NP

    PHDCA-NP

    (L, 242.3nm)

    PHDCA-NP

    (M, 173.1nm)

    PHDCA-NP

    (S, 85.2nm)21

    (1) 不同粒径和PEG分子量S-NP体外MS吞噬比较

    PEG5000-PHDCA(80.0nm) NP体外减少补体激活，排斥血清蛋白吸附调理和减少巨噬细胞吞噬摄取

    的作用最强。

    粒径

    PEG分子量

    体外补体激活 体外补体激活

    血清蛋白吸附 血清蛋白吸附

    巨噬细胞吞噬 巨噬细胞吞噬22

    (2) 不同粒径S-NP药动学比较

    0

    100

    200

    300

    400

    500

    0 5 10 15 20 25

    Time (h)

    Radioactivity (cpm/μL

    PEG5000-PHDCA(80nm)

    PEG5000-PHDCA(170.9nm)

    PEG5000-PHDCA(242.9nm)

    PHDCA(85.2nm)

    PHDCA(173.1nm)

    PHDCA(242.3nm)

    rHuTNF-α

    Small

    Middle

    Large23

    不同粒径S-NP药动学参数

    Parameters

    PEG5000

    -

    PHDCA

    (80.0nm)

    PEG5000

    -

    PHDCA

    (170.9nm)

    PEG5000

    -

    PHDCA

    (242.9nm)

    PHDCA

    (85.2nm)

    PHDCA

    (173.1nm)

    PHDCA

    (242.3nm)

    rHuTNF-α

    T1/2

    a(h) 9.97 6.83 4.06 0.28 0.24 0.18 0.39

    MRT(h) 9.65 9.10 4.39 0.44 0.43 0.44 0.52

    AUC0-24h

    (cpm/μL.h)

    1681.3 892.31 510.02 113.45 99.49 77.55 106.4224 ......