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    应加强对部分 2型糖尿病患者多器官

    免疫损伤的研究

    高桦 邱明才

    2型糖尿病( T 2 D M) 是以高血糖为特征的代谢

    综合征， 而胰岛素的绝对或相对不足是导致高血糖

    的重要原因。多年来， 有关T 2 D M的医疗、 教学和科

    研都是围绕高血糖的糖毒性进行的， 近年来又提 出

    了脂毒性的概念。然而， 许多医生都会在临床上遇

    到血糖和血压控制良好， 但D M慢性并发症依旧出

    现的情况。一方面， D M慢性并发症的发病机理过

    于复杂， 另一方面， 我们的研究方向和治疗理念也值

    得深思。应该承认， 我们对免疫损伤在慢性并发症

    发生过程中所起作用的研究还远远不够。有鉴于

    此， 开拓思路， 摆脱传统的思维模式， 研究 D M患者

    多器官免疫损伤的内在联系将有助于我们更客观地

    认识 D M。

    1 . 皮肤病变： 我们在 临床上经常发现部分

    T 2 D M患者有胫前皮肤黑斑， 许多同道也有相同的

    认知。我们的流行病病学调查结果显示…， 大约有

    1 / 4的D M患者有胫前皮肤黑斑， 其中男性约占2 /

    3 ， 女性约占1 / 3 。皮肤活检证实， 胫前皮肤黑斑有

    多种免疫复合物沉积， 如 I g G、 I g A、 I g M、 C C 3和

    F R A…。文献报道 J ， 大约3 0 % ～ 5 0 %的D M患者

    有皮肤色素斑， 胫前多见。两侧对称或不对称， 大小

    不等且形态各异。这些暗红色丘疹的色素沉着逐渐

    加重， 严重者局部皮肤萎缩。多年来的认识一直认

    为黑斑的形成为血循环不良所致， 而我们的经验是

    患者局部外伤后或搔痒后留下的痕迹。这种皮肤色

    素斑多见于男性、 体质瘦弱、 病程较长的患者， 部分

    患者常合并腹泻、 低蛋白血症、 糖尿病肾病( D N) 、 视

    网膜病变( D R)和神经病变等。病理学研究发

    现 J ， 胫前皮肤黑斑的组织病理表现为微血管透 明

    变性、 红细胞外渗和/ 或含铁血黄素沉积、 血管周围

    大量浆细胞浸润。每个血管丛的平均浆细胞数量明

    显多于没有胫前皮肤黑斑的D M患者， 提示浆细胞

    作者单位： 3 0 0 0 5 2天津医科大学总医院内分泌科

    通讯作者： 邱明才， 电子信箱： m i n g c a i q i u @s i n a . c o n 1 . c n

    .

    专 家 论 坛 .

    浸润在胫前皮肤黑斑的发生过程中起重要作用。

    J o s e p h s e n等 研究了6 5例 T 1 D M后发现， 7 5 . 4 %

    的患者皮肤真皮和表皮接合区域和/ 或真皮血管内

    有 I g G沉积， I g A沉积 占3 5 . 4 %， I g M 占3 2 . 3 %， 纤

    维蛋白原沉积 占8 0 %， 补体 C 沉积 占3 2 . 3 %。我

    们认为， 这些皮肤病变可能是内在疾病的外在表现。

    研究人体内脏器官的病理改变对于理解皮肤黑斑具

    有十分重要的学术价值， 但仅研究皮肤的病变很难

    了解疾病的全部。因此， 跨器官的研究思维和研究

    工作对于揭开疾病的发病规律具有重要意义。

    2 . 肾脏病变： D N在慢性并发症中最常见， 病理

    改变也非常复杂， 预后最差。为了了解皮肤黑斑与

    内脏器官病变之间的关系， 除皮肤活检外， 我们还给

    这些 D N患者做了肾脏活检。结果显示， 部分患者

    有典型的D N病理改变， 如 K — w结节， 而有些患者

    的肾脏病变各异 ' 5 J ， 称为非糖尿病性 肾病。我们

    的研究结果表明， 沿肾小球内、 肾小管、 肾间质和毛

    细血管壁有免疫荧光物质 I g G、 I g M、 I g A、 C 3 、 C 、 C 。

    和纤维蛋白相关抗原( F R A) 沉积， 此现象即满堂亮

    ( f u l l h o u s e ) ， 与文献报道结果 ’ 相一致。这样的

    结果提示， 皮肤和肾脏这两个器官受到了相同的免

    疫损伤。沿肾小球基底膜和肾小管上皮细胞也有免

    疫荧光沉积。如果肾小球的荧光沉积可以勉强用传

    统的“ 漏出” 观点来解释的话， 那么肾小管上沉积的

    荧光就难以用传统理论解释 了。多年来， 高血糖一

    直被认为是导致 D N的直接病因。然而， 临床经验

    告诉我们， D N的发病与否与D M病史长短和高血糖

    的严重程度不一定呈正比。有些患者即使血糖控制

    良好也同样可以发生 D N。因此我们有理 由认为，这部分 D M患者的肾脏病变不是传统意义的D N， 称

    为非D N 。然而， 这种提法本身就存在矛盾。既

    然D M的诊断根据葡萄糖耐量试验， 即根据血糖的

    水平， 为什么部分 D N称为 D N， 而另一部称为非

    D N， 很难解释。若用相同的治疗原则去治疗不同肾

    脏病理改变的 D N患者这显然缺乏科学性， 也就难

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    以取得令人满意的疗效。临床实践也证实了这一

    点， 即控制血糖、 控制血压、 减少蛋白质摄入和保护

    肾脏4项措施并不能阻止 D N的发展。我们应该转

    变思路， 在临床上积极开展肾活检， 有针对性地采取

    科学的疗法， 要比根据尿蛋白排出量进行诊断和治

    疗效果更好， 但疗效的好坏还取决于肾病的严重程

    度。链脲佐菌素诱导的 S D雄性 D M大鼠中有 6 7 %

    出现明显蛋白尿且尿中I g G排出量明显增多， 而其

    余的大鼠无明显蛋白尿， 尿 I g G排出量也无明显增

    多， 但所有大鼠均出现明显的高血糖 。我们应用

    链脲佐菌素按5 0 m g / k g体重予s D大鼠尾静脉注射

    造成D M模型， 连续饲养 1 2周后大鼠均出现尿蛋白

    增高、 血清白蛋白降低、 血清肌酐水平升高等临床

    D N的表现。肾脏病理组织学检查除存在D N的特

    征性病理改变外， 免疫组织化学检查发现， 肾小球和

    肾小管均有不同程度的免疫复合物I g G、 I g M和I g A

    的沉积， 表明链脲佐菌素作为细胞毒可以损害胰腺

    的B细胞， 但作为抗原也可以诱发动物体 内产生抗

    体， 损伤其他器官。

    3 . 神经病变： R o s o k l i j a等 报道， 1 5例 D M和

    1 8例其他原因导致的神经病变患者的腓神经活检

    结果表明， 前者均有补体 C d的表达， 9 3 %有膜攻击

    复合物( MA C )的表达， 而后者 C d和 MAC的表达

    率仅为 1 7 %。同时， 8 1 %的 D M神经病变患者的神

    经内分泌细胞和微血管有补体 C b - 9的沉积， 而对

    照组仅为2 2 %。神经组织C d的表达和C b - 9的沉

    积充分说明在组织局部存在补体系统的激活， 最终

    形成膜攻击复合物损伤血管， 影响神经内分泌细胞

    的微循环。这些发现同样使我们认为D M神经病变

    的发生可能与免疫损伤有关， 而难以单纯用D M来

    解释。此外， 临床上并非所有 D M患者都出现神经

    病变 ......