把握NSCLC靶向治疗先机
非小细胞肺癌(NSCLC)单纯一线治疗获益有限,遇到了所谓的“瓶颈”。如何攻克这一“瓶颈”、为患者谋求更多获益已成为临床医师关注的热点。在本届中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(简称CSCO)年会期间,加拿大戈斯(Goss)教授、韩国金(Kim)教授和我国管忠震、廖美琳、周彩存、韩宝惠、卢铀、张力、陆舜、马胜林、王洁、杨衿记和简红教授等专家学者和大家一起详细解读了多项NSCLC一线化疗后的相关研究,为NSCLC一线化疗后序贯/维持治疗开拓了新的思路。
视点1 二线治疗药物提早使用能否获益?
随着更多新药的开发,患者从二线、三线治疗中获得越来越多的临床益处。有学者不禁在思考,将二线化疗药物提早用于患者的维持治疗,能否带来更多的生存获益。
——来自既往研究的答案
2003年贝莱尼(Belani)等人报道了选择紫杉醇维持治疗NSCLC患者的研究。结果显示,与最佳支持治疗(BSC)相比,紫杉醇无法带给患者更多的总生存(OS)和无进展生存(PFS)方面的获益。2005年韦斯特(Westeel)等人发现长春瑞滨同样不能延长患者的OS与PFS,反而导致毒性反应增加。布罗多夫斯基(Brodowicz)等人发现吉西他滨单药可以延长患者维持治疗阶段的至疾病进展时间(TTP),但在生存获益方面没有显著改善。2007年菲德斯(Fidias)等人报道,一线化疗后立刻使用标准二线化疗药物多西他赛可以显著延长PFS,但OS没有显著获益,而且血液学毒性明显。
, http://www.100md.com
——来自今年三项靶向药物研究的数据
靶向药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,并能增强放、化疗的治疗效果,受到越来越多专家学者的青睐。多靶点叶酸抑制剂培美曲塞具有血液学毒性较低的特点,同是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的吉非替尼和厄洛替尼更是以使用方便和安全性高著称,有关这三种药物在一线化疗后的序贯与维持治疗方面的研究不约而同地公布于今年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上。
JMEN研究以PFS为主要研究终点,观察培美曲塞单药与安慰剂在一线化疗后维持治疗中的疗效与安全性。结果显示,培美曲塞可以显著延长患者中位PFS,遗憾的是在OS方面依然没有显著改善。不同组织学类型的亚组分析显示,无论是鳞癌还是腺癌患者,在生存方面均无显著获益。
FAST-ACT研究观察在化疗后序贯使用厄洛替尼一线治疗NSCLC的疗效。该研究并不是一个传统意义上的一线化疗后维持治疗研究,研究以8周时的无进展率(NPR)为主要终点,NPR不是一个常用的经过验证的终点。遗憾的是,主要终点并未达到显著差异,与安慰剂相比,厄洛替尼只有在PFS方面达到了显著性差异,无法带来更多的生存获益。而且很难判定这样的PFS获益是来自于厄洛替尼的一线序贯治疗还是维持治疗。 因此,FAST-ACT研究结果不支持将厄洛替尼用于一线化疗后维持或与一线化疗联合治疗。
, 百拇医药
前述的诸多研究中,很多研究显示出PFS显著改善,但OS却无法进一步延长。但是关于吉非替尼的WJTOG 0203研究在这方面得到了突破性进展。研究证实,603例NSCLC初治患者在含铂方案化疗后接受吉非替尼序贯治疗,患者的PFS显著改善。与单纯含铂方案化疗相比,一线化疗后使用吉非替尼维持治疗能够显著降低患者疾病进展风险32%[风险比(HR)为0.68,P<0.001],并且腺癌患者使用吉非替尼维持治疗后OS期也显著延长(HR=0.79,P=0.03)。这样能达到生存显著性获益的结果更具有临床指导价值。由于腺癌是NSCLC的主要病理类型,因此这一具有生存获益结果的意义非同凡响,展现了吉非替尼作为一线化疗后维持和序贯治疗的的光明前景。
一个理想的维持和序贯治疗药物必须具有良好的疗效和安全性,且毒性不易蓄积,同时还能为下一次的治疗留有余地。未来需要进一步证明提早使用二线治疗中有效的靶向药物能否真正带给患者更多益处。
视点2 靶向药物能否实现“生命不息,靶向不止”?
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因靶向治疗获益明确,有学者提出“生命不息,靶向不止”。虽然与化疗药物一样,靶向药物也存在着耐药问题,但是与化疗药物不同的是,“无效必改”并不适用于靶向药物。临床观察发现,吉非替尼耐药后,联合紫杉醇治疗仍可能有效。吉非替尼出现耐药的患者,停药一段时间后再次接受吉非替尼仍可获益。
目前有关EGFR-TKI耐药后的报道多为吉非替尼耐药后换用厄洛替尼有效的报道,当然也有厄洛替尼耐药后换用吉非替尼有效的报道。但是这些报道均未说明一种EGFR-TKI耐药后多长时间开始另一种EGFR-TKI治疗,或停用多长时间后再次使用相同药物能使患者获益更多。这方面还需要深入研究,但是临床观察发现,吉非替尼耐药后换用另一种小分子EGFR-TKI临床获益有限,因此这种方案一般不作常规推荐使用。
我们不难发现,靶向药物的优势人群也是化疗的优势人群,要想使患者获益更多,对靶向药物的应用也应当有所选择。随着靶向药物的不断开发和广泛应用,靶向药物的后续治疗方兴未艾。
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视点3 什么样的循证证据值得我们信赖?
在讲究医学证据的今天,是不是所有的医学证据都可以相信?在回答这个问题之前,我们不妨来看看循证医学证据的等级。根据美国预防医学工作组的定义,循证医学等级可分为五级:
Ⅰ级证据:从至少一项设计良好的随机对照临床试验中获得的证据。
Ⅱ-1级证据:从设计良好的非随机对照试验中获得的证据。
Ⅱ-2级证据:来自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据。
Ⅱ-3级证据:从具有或不具有干预的多时间序列研究中得出的证据。非对照试验中得出的差异显著的结果有时也可作为这一等级的证据。
Ⅲ级证据:来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。
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——临床研究结论的可信度取决于其循证医学等级
在明确了循证医学等级的定义之后,我们也就明白了不是所有的循证医学证据都可以相信。一项临床研究结论的可信度取决于其循证医学的等级,即取决于研究的设计和执行的质量。同一类药物,甚至同一种药物,其循证医学证据可有不同等级。
以EGFR-TKI为例,SIGN研究是一项比较吉非替尼与标准二线化疗药物多西他赛的小规模、随机开放的Ⅱ期研究,以症状和生活质量改善为主要终点。但该研究属于探索性的研究,不足以确证吉非替尼的疗效。其后的INTEREST研究仍是一项比较吉非替尼与多西他赛的多中心、随机开放的Ⅲ期临床研究,该研究病例数达到了1466例,以生存这一硬指标作为主要终点,是Ⅰ级证据。该研究第一次证明对未经选择的NSCLC二线治疗,吉非替尼对OS的改善与标准化疗相当,而且患者生活质量更高,安全性更好。这一级别高的循证医学证据被广大医师所接受并用于指导临床实践。
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——试验的样本量越大,未必证据等级越高
是不是临床试验的样本量越大,证据等级就越高呢?其实也不然。
以EGFR-TKI为例,厄洛替尼记名供药项目TRUST研究,至今已有超过1万例患者的登记数据,但这些研究没有设对照组和严格的入选标准,也没有确定的研究终点。即使TRUST研究的样本量相当大,其数据尚无法得到确切的结论。
——规模相当的随机研究,未必对问题的说明力度一样
同是前瞻性大规模、随机对照的研究对问题说明的力度都一样吗?也不尽然。
还是以EGFR-TKI为例。INTEREST研究和BR.21研究同为大规模前瞻性随机对照研究,并且INTEREST研究为开放性研究,而BR.21研究是双盲研究,是否意味着BR.21与INTEREST研究具有同样的甚至更高的说服力呢?其实不然。BR.21研究使用安慰剂作为对照药物,而INTEREST研究以活性药物作为对照。INTEREST研究证实吉非替尼与标准二线化疗药等效,而BR.21研究虽然证实厄洛替尼在晚期NSCLC二、三线治疗中疗效优于安慰剂,却不能说明其与标准二线化疗药等效。
随着临床研究的不断开展和国际国内学术交流的增多,临床医师接触到的各种研究结果越来越多,可谓是“乱花渐欲迷人眼”。
在阅读文献的过程中,临床医师需要保持严谨的态度,用科学的方法进行筛选,以获取最为可靠的循证医学证据,用于指导我们的临床实践。, 百拇医药
视点1 二线治疗药物提早使用能否获益?
随着更多新药的开发,患者从二线、三线治疗中获得越来越多的临床益处。有学者不禁在思考,将二线化疗药物提早用于患者的维持治疗,能否带来更多的生存获益。
——来自既往研究的答案
2003年贝莱尼(Belani)等人报道了选择紫杉醇维持治疗NSCLC患者的研究。结果显示,与最佳支持治疗(BSC)相比,紫杉醇无法带给患者更多的总生存(OS)和无进展生存(PFS)方面的获益。2005年韦斯特(Westeel)等人发现长春瑞滨同样不能延长患者的OS与PFS,反而导致毒性反应增加。布罗多夫斯基(Brodowicz)等人发现吉西他滨单药可以延长患者维持治疗阶段的至疾病进展时间(TTP),但在生存获益方面没有显著改善。2007年菲德斯(Fidias)等人报道,一线化疗后立刻使用标准二线化疗药物多西他赛可以显著延长PFS,但OS没有显著获益,而且血液学毒性明显。
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——来自今年三项靶向药物研究的数据
靶向药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点,并能增强放、化疗的治疗效果,受到越来越多专家学者的青睐。多靶点叶酸抑制剂培美曲塞具有血液学毒性较低的特点,同是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的吉非替尼和厄洛替尼更是以使用方便和安全性高著称,有关这三种药物在一线化疗后的序贯与维持治疗方面的研究不约而同地公布于今年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上。
JMEN研究以PFS为主要研究终点,观察培美曲塞单药与安慰剂在一线化疗后维持治疗中的疗效与安全性。结果显示,培美曲塞可以显著延长患者中位PFS,遗憾的是在OS方面依然没有显著改善。不同组织学类型的亚组分析显示,无论是鳞癌还是腺癌患者,在生存方面均无显著获益。
FAST-ACT研究观察在化疗后序贯使用厄洛替尼一线治疗NSCLC的疗效。该研究并不是一个传统意义上的一线化疗后维持治疗研究,研究以8周时的无进展率(NPR)为主要终点,NPR不是一个常用的经过验证的终点。遗憾的是,主要终点并未达到显著差异,与安慰剂相比,厄洛替尼只有在PFS方面达到了显著性差异,无法带来更多的生存获益。而且很难判定这样的PFS获益是来自于厄洛替尼的一线序贯治疗还是维持治疗。 因此,FAST-ACT研究结果不支持将厄洛替尼用于一线化疗后维持或与一线化疗联合治疗。
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前述的诸多研究中,很多研究显示出PFS显著改善,但OS却无法进一步延长。但是关于吉非替尼的WJTOG 0203研究在这方面得到了突破性进展。研究证实,603例NSCLC初治患者在含铂方案化疗后接受吉非替尼序贯治疗,患者的PFS显著改善。与单纯含铂方案化疗相比,一线化疗后使用吉非替尼维持治疗能够显著降低患者疾病进展风险32%[风险比(HR)为0.68,P<0.001],并且腺癌患者使用吉非替尼维持治疗后OS期也显著延长(HR=0.79,P=0.03)。这样能达到生存显著性获益的结果更具有临床指导价值。由于腺癌是NSCLC的主要病理类型,因此这一具有生存获益结果的意义非同凡响,展现了吉非替尼作为一线化疗后维持和序贯治疗的的光明前景。
一个理想的维持和序贯治疗药物必须具有良好的疗效和安全性,且毒性不易蓄积,同时还能为下一次的治疗留有余地。未来需要进一步证明提早使用二线治疗中有效的靶向药物能否真正带给患者更多益处。
视点2 靶向药物能否实现“生命不息,靶向不止”?
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因靶向治疗获益明确,有学者提出“生命不息,靶向不止”。虽然与化疗药物一样,靶向药物也存在着耐药问题,但是与化疗药物不同的是,“无效必改”并不适用于靶向药物。临床观察发现,吉非替尼耐药后,联合紫杉醇治疗仍可能有效。吉非替尼出现耐药的患者,停药一段时间后再次接受吉非替尼仍可获益。
目前有关EGFR-TKI耐药后的报道多为吉非替尼耐药后换用厄洛替尼有效的报道,当然也有厄洛替尼耐药后换用吉非替尼有效的报道。但是这些报道均未说明一种EGFR-TKI耐药后多长时间开始另一种EGFR-TKI治疗,或停用多长时间后再次使用相同药物能使患者获益更多。这方面还需要深入研究,但是临床观察发现,吉非替尼耐药后换用另一种小分子EGFR-TKI临床获益有限,因此这种方案一般不作常规推荐使用。
我们不难发现,靶向药物的优势人群也是化疗的优势人群,要想使患者获益更多,对靶向药物的应用也应当有所选择。随着靶向药物的不断开发和广泛应用,靶向药物的后续治疗方兴未艾。
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视点3 什么样的循证证据值得我们信赖?
在讲究医学证据的今天,是不是所有的医学证据都可以相信?在回答这个问题之前,我们不妨来看看循证医学证据的等级。根据美国预防医学工作组的定义,循证医学等级可分为五级:
Ⅰ级证据:从至少一项设计良好的随机对照临床试验中获得的证据。
Ⅱ-1级证据:从设计良好的非随机对照试验中获得的证据。
Ⅱ-2级证据:来自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据。
Ⅱ-3级证据:从具有或不具有干预的多时间序列研究中得出的证据。非对照试验中得出的差异显著的结果有时也可作为这一等级的证据。
Ⅲ级证据:来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。
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——临床研究结论的可信度取决于其循证医学等级
在明确了循证医学等级的定义之后,我们也就明白了不是所有的循证医学证据都可以相信。一项临床研究结论的可信度取决于其循证医学的等级,即取决于研究的设计和执行的质量。同一类药物,甚至同一种药物,其循证医学证据可有不同等级。
以EGFR-TKI为例,SIGN研究是一项比较吉非替尼与标准二线化疗药物多西他赛的小规模、随机开放的Ⅱ期研究,以症状和生活质量改善为主要终点。但该研究属于探索性的研究,不足以确证吉非替尼的疗效。其后的INTEREST研究仍是一项比较吉非替尼与多西他赛的多中心、随机开放的Ⅲ期临床研究,该研究病例数达到了1466例,以生存这一硬指标作为主要终点,是Ⅰ级证据。该研究第一次证明对未经选择的NSCLC二线治疗,吉非替尼对OS的改善与标准化疗相当,而且患者生活质量更高,安全性更好。这一级别高的循证医学证据被广大医师所接受并用于指导临床实践。
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——试验的样本量越大,未必证据等级越高
是不是临床试验的样本量越大,证据等级就越高呢?其实也不然。
以EGFR-TKI为例,厄洛替尼记名供药项目TRUST研究,至今已有超过1万例患者的登记数据,但这些研究没有设对照组和严格的入选标准,也没有确定的研究终点。即使TRUST研究的样本量相当大,其数据尚无法得到确切的结论。
——规模相当的随机研究,未必对问题的说明力度一样
同是前瞻性大规模、随机对照的研究对问题说明的力度都一样吗?也不尽然。
还是以EGFR-TKI为例。INTEREST研究和BR.21研究同为大规模前瞻性随机对照研究,并且INTEREST研究为开放性研究,而BR.21研究是双盲研究,是否意味着BR.21与INTEREST研究具有同样的甚至更高的说服力呢?其实不然。BR.21研究使用安慰剂作为对照药物,而INTEREST研究以活性药物作为对照。INTEREST研究证实吉非替尼与标准二线化疗药等效,而BR.21研究虽然证实厄洛替尼在晚期NSCLC二、三线治疗中疗效优于安慰剂,却不能说明其与标准二线化疗药等效。
随着临床研究的不断开展和国际国内学术交流的增多,临床医师接触到的各种研究结果越来越多,可谓是“乱花渐欲迷人眼”。
在阅读文献的过程中,临床医师需要保持严谨的态度,用科学的方法进行筛选,以获取最为可靠的循证医学证据,用于指导我们的临床实践。, 百拇医药