2008 国际动脉粥样硬化学会中国专家高峰论坛报道
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随着他汀在临床中广泛应用,人类在与血脂异常的斗争中取得了一定成果。最近公布的调脂研究结果喜忧参半,引起人们的疑问甚至困惑。为明确未来抗动脉粥样硬化之路的发展方向,2008年6月14日,诸骏仁教授作为国际动脉粥样硬化学会负责环太平洋区的执行委员会委员,主持召集了此次中国专家高峰论坛。此次会议由诸骏仁和胡大一教授担任大会主席,赵水平、叶平、陆国平和诸骏仁教授就目前血脂领域热点问题做了中心发言,之后参会者进行了热烈讨论。
1. ENHANCE研究是否会改变人们对LDL-C已有的认知?
中心发言:赵水平教授谈到,脂质浸润学说和炎症学说认为,没有低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),就没有动脉粥样硬化后续的炎症反应。因此临床治疗首先要考虑降低循环中的LDL-C水平。
降低血液中载脂蛋白B的浓度、特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子(蛋白聚糖等)的相互作用以及促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇的清除,均可作为干预动脉粥样硬化的靶点。其中,降低LDL-C水平是最为成熟、有效的方法。两项降脂研究(ESTABLISH、ASTEROID)用血管内超声证明,降低LDL-C水平可以使动脉粥样斑块缩小,使狭窄的管腔扩大。已往临床试验显示,LDL-C水平降幅达44%以上,可有效阻止粥样斑块进展。有充分证据表明,胆固醇降低到80 mg/dl与心血管事件的发生率之间存在明显的线性关系。PROVE IT研究显示, LDL-C<40 mg/dl组患者的心血管事件降幅最大,而横纹肌溶解和脑溢血的发生率并没有明显增加。由此可知, LDL-C水平极低患者也可通过他汀降脂来改善生存质量。从现有的证据可知, LDL-C水平处于50 mg/dl时,可满足人体生理需要,动脉粥样硬化及其相关性疾病也会明显减少, 故50 mg/dl 为可探索的LDL-C最低耐受目标。
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ENHANCE研究结果显示,辛伐他汀+依折麦布组LDL-C水平下降幅度比辛伐他汀组高16.5%,高敏C反应蛋白(hsCRP)水平下降幅度较辛伐他汀组高26%,但平均颈动脉内膜中层厚度(IMT)在两组无差异。该研究显示降脂治疗不会给IMT几乎与健康人无异的“ENHANCE患者”带来更多益处,这一结果与人们既往的认识相悖,其原因被广泛探讨。IMPROVE-IT研究采用相同治疗方法对11000例患者终点事件进行观察,结果预计于2012年公布。在此之前,LDL-C水平高的患者,须在充分的他汀治疗基础上加强饮食与锻炼,仍未达标的患者可接受烟酸、贝特和树脂类药物治疗。此外,依折麦布也可作为一种治疗选择。
讨论:廖玉华教授认为,低密度脂蛋白(LDL)沉积在动脉壁上,是形成粥样动脉硬化斑块的必备条件。LDL-C≤50 mg/dl是否能成为下一个血脂控制目标,需要不断验证和探讨。在追求血脂达标的过程中,只关注LDL-C达标而忽视了高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的保护作用,对逆转粥样硬化斑块的治疗是不利的。ENHANCE研究的积极意义之一在于揭示了LDL-C水平的降低和HDL-C、载脂蛋白A1(ApoA1)水平的升高对降脂治疗和心血管事件一级预防的影响。朱文玲教授认为,他汀能降低辅酶A等有益于心肌结构蛋白质物质的含量,不利于线粒体正常结构的维持,因此会对心脏能量代谢产生影响。应用他汀调脂,LDL-C水平不可降得过低,否则会增加患者的死亡率。
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小结:诸骏仁教授说,LDL-C是粥样硬化发生的必备条件。降低LDL-C水平是目前防治心血管疾病的有效措施。基于大量循证医学证据的指南建议,对于高危人群推荐积极降低LDL-C水平。ENHANCE研究出现矛盾现象的原因可能是入选了不合适的对象及采用了不是最可靠的评价技术,值得引为鉴戒。
2. 如何看待torcetrapib显著升高HDL-C水平而临床结局不利?
中心发言:叶平教授谈到,HDL-C<40 mg/dl被视为冠心病危险因素之一。多项流行病学资料显示,HDL-C水平每升高1 mg/dl,心血管病风险将下降2%~3%。目前常用的各类调脂药提升HDL-C水平的幅度都不够大。因此人们努力研发新药,其中胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂备受关注。Torcetrapib作为CETP 抑制剂的代表药物,在阿托伐他汀治疗基础上可以使HDL-C水平升高50%~60%,并使LDL-C水平降低15%~20%。然而ILLUSTRATE等多项研究证明,尽管torcetrapib升高HDL-C水平作用确实,但它不能延缓动脉粥样硬化斑块的进展,也未能减少心血管事件,患者的死亡率与不良事件发生率增高。其原因可能与torcetrapib特有的靶点外效应有关,至于是否与CETP被抑制本身有关尚待探讨,也可能是torcetrapib作用于血管紧张素醛固酮系统,使患者收缩压升高,并可能通过损伤血管内皮功能,增强炎症反应等直接抵消torcetrapib的抗动脉粥样硬化益处,另外也可能因为升高的这部分HDL为非功能性,影响了胆固醇逆转运,而加用torcetrapib后收缩压升高部分抵消了其对脂质的益处,心血管事件非但没有减少,死亡率与不良事件发生率反而增高。在降脂治疗中激活还是抑制CETP是一个相当复杂的问题,对于HDL-C水平的调节还有许多未知因素。同时关注HDL-C的“质”和“量”,才能提高临床疗效。
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目前对改善HDL功能药物的研发方向包括ApoA1和ApoJ模拟肽、调控肝脏“清道夫”受体B1(SR-BI)、肝脏X受体(LXR)激活剂、ABCA1激活剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)双激活剂、新PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂。其中ApoA1模拟肽D-4F的主要作用可能是提高HDL的抗炎功能,刺激小HDL样颗粒形成及前beta移动方式。D-[113-122]ApoJ主要通过改善HDL-C的功能发挥抗炎和抗氧化作用。PPAR-δ激动剂可能是未来几年的研究热点。
讨论:廖玉华教授认为,升高HDL-C水平应当适度,同时要注意HDL“质”与“量”的关系。强效降低LDL-C水平可以稳定斑块,同时适度升高HDL-C水平能够逆转斑块。但过度上调HDL-C水平,可能会因为氧化修饰等作用出现不利于斑块逆转的情况。为达到适度调脂、逆转动脉粥样硬化斑块的目的,LDL-C水平应维持在60~70 mg/dl,HDL-C水平应>45 mg/dl。老年人脂蛋白合成功能较弱,设定降脂指标时也应当考虑这一因素。“老年患者降脂‘一要积极,二要谨慎’”可谓至理名言。
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严晓伟教授提出,HDL与HDL-C的概念需要明确。HDL-C是需要HDL转运的“排泄物”,认为它是“好”胆固醇是一种误区。目前研究中只测定HDL-C,而不测定HDL的原因是HDL的纯化、测量较为困难。如果胆固醇自HDL向肝细胞转运的过程受阻,HDL-C水平升高反而不能解决问题。当HDL将HDL-C“排泄”掉后,剩下具有胆固醇运载能力的部分(即胆固醇载体—前β-HDL)恰恰是测不到的。在未经干预的情况下,可以用HDL-C的量反映HDL水平。但临床试验往往是在药物干预下进行的,以HDL-C的量反映HDL水平会出现偏差。
小结:诸骏仁教授认为,干预HDL-C代谢是一个复杂的过程。在有效新药问世前,我们应该依然关注他汀等药物治疗及治疗性生活方式改变。新药的探索应着眼于升高HDL-C水平并改善其抗动脉粥样硬化的功能。Torcetrapib研究失利主要在于该药非治疗方面的不良反应,这些问题也反映出对HDL还有许多方面待研究。
3. 如何看待替代终点的评估效果?
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中心发言:诸骏仁教授说,血管显像作为替代终点的评价技术有:①评估颈动脉IMT是一种无创性诊断技术。由于动脉粥样硬化病变发生于血管壁内膜而非中膜,加之颈动脉与冠状动脉结构不同,以及年龄、颈动脉中层平滑肌等因素会影响颈动脉IMT与心血管事件的相关系数,并且测定方法的标准化也不够,将颈动脉IMT作为替代终点存在一定缺陷。有观点认为采用了不恰当的评估方法(即颈动脉IMT)是ENHANCE研究出现阴性结果的原因之一。②血管腔内超声(IVUS)目前被认为是在体斑块检测的“金标准”。IVUS与LDL-C水平、冠脉粥样斑块体积和心血管事件等相关,能够准确、有效地评估降脂药物抗动脉粥样硬化的作用。与临床终点事件相比,IVUS作为替代终点能够较小规模、较短时程地达到相同的研究目的。不容忽视有创性诊断与研究对象选择的局限性是IVUS作为替代终点的不足。③磁共振显像(MRI)与计算机断层扫描(CT) 由于显像等技术原因,目前尚不能准确地反映冠状动脉的真实状况。总之,血管影像技术作为替代终点不优于临床终点事件,但有助于药物研发的筛选。
传统血脂检测指标为LDL-C和HDL-C。研究显示,无论LDL颗粒大小如何,LDL-C水平与心血管事件发生率呈正相关。但另有研究提示,HDL-C水平只有在一定范围内适当升高才会表现出有益的一面;HDL-C水平过低、过高以及大颗粒HDL,都会增加心血管事件风险。HDL-C水平并不能真实反映体内抗炎、抗氧化和抗凝等状态。另有研究提示,HDL-C水平升高可能是不稳定性心绞痛的独立危险因素。因此,将HDL-C水平作为替代终点存在诸多局限性。
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研究表明,ΔLDL、ΔHDL、ΔLDL/HDL、ΔApoB/ApoA1和LDL/HDL等也与动脉粥样硬化事件相关。
众多的血脂指标(包括未来可能出现新指标)与心血管事件的相关性,最终还需要更多循证医学研究加以验证。
讨论:姜一农教授认为,颈动脉IMT是描述动脉粥样硬化的指标,而非动脉硬化指标。颈动脉与脑动脉、冠状动脉同属容量血管,易诱发动脉粥样硬化。有研究显示,颈动脉IMT与脑血管疾病强相关,间接用于预测冠状动脉粥样硬化的状态。动脉硬化指标包括动脉内径和动脉弹性。当颈动脉发生硬化和重构时,动脉内径将扩大,同时血管弹性下降。赵水平教授提出,HDL通过SR-B1将胆固醇转运至肝细胞,只是HDL代谢的三条通路之一。ApoB/ ApoA1可以预测未来心血管事件发生的概率。载脂蛋白有可能成为未来的研究方向之一。赵冬教授指出,有资料显示,ApoB与ApoA的比值,对心血管事件有更好的预测作用,但目前临床上只能使用LDL-C这个比较容易检测的指标作为中间终点。彭道泉教授谈到,ApoA1的测定价值不如LDL-C,一方面由于其测定的简便性不如LDL-C,另一方面ApoA1使用单克隆抗体夹心法测定,抗体仅能与ApoA1的某个片段结合,而当该片段与磷脂结合后,就无法被抗体测出,因此其准确性会受影响。
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小结:诸骏仁教授总结说,在调脂抗动脉粥样硬化临床试验中,除临床终点为最可靠的评估标准外,常采用的影像和血脂指标为替代终点,由于应用既久,似乎可信。但最近研究显示,除IVUS外其余指标都存在不确定性,在研究设计中应全面考虑。
4. 他汀治疗心衰的前景如何?
中心发言:陆国平教授说,一项降脂研究(CORONA)共入选21个国家5011例冠心病左室收缩功能减低的患者(平均年龄73岁),患者在标准治疗基础上随机接受瑞舒伐他汀 (10 mg)或安慰剂治疗,中位随访2.7年。结果显示,他汀可以减少动脉粥样硬化事件,他汀治疗后主要终点(心源性死亡、非致死性心梗和卒中)发生率降低8%(P=0.18),致死性/非致死性心梗或卒中发生率降低16%(P=0.05),他汀还可显著降低住院率,与安慰剂组相比,他汀治疗组安全性好。
支持主要终点无效的证据——CIBISⅡ研究发现,猝死、泵衰竭以及不明原因死亡是心衰患者死亡的3大主要原因,而因心肌梗死或其他心血管死亡的发生率很低。他汀是降脂类药物,减少动脉硬化事件是其治疗根本,所以研究中观察到动脉硬化事件的减少而未观察到全部冠脉事件的减少是可以理解的。他汀可否用于治疗缺血性收缩性心衰?导致缺血性收缩性心衰的主因是冠状动脉粥样硬化,CORONA研究中患者的LDL-C水平未降到高危患者靶标值,但结果仍发现他汀显著降低心梗或卒中的发生率和住院率,因此提示缺血性收缩性心衰患者应当选用他汀。他汀是否可作为治疗心衰的药物?他汀不是针对心衰本身的药物,未来研究能够得出“他汀可作为心衰治疗药物”的结论可能性不大。
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讨论:朱文玲教授指出,CORONA研究结果改变了人们以往对“他汀治疗心衰”这一问题的看法。在应用他汀治疗时,朱教授强调,首先,冠心病等缺血性疾病患者同样需要血脂达标。由于他汀会降低辅酶A等有益于心肌结构蛋白质物质的含量,不利于心脏能量代谢,也不利于线粒体正常结构的维持,因此对于有心肌缺血性疾病的患者,应用他汀调脂,LDL-C不可降得过低;其次,心衰患者往往合并严重的感染。由于胆固醇具有中和毒素的作用,因此对于感染患者,应用他汀反而会加重感染。故对于他汀治疗年老或严重心衰患者应持谨慎态度。
陈红教授认为,①他汀治疗心衰的效果因疾病分期不同而有所不同,心衰早期应用他汀可能会获得较好的疗效;②胆固醇水平的下降与心衰发展之间,两者的因果关系目前尚无定论;③流行病学研究结论与经药物干预后所得的研究结论,因后者存在人为干预因素,二者不可相提并论。
廖玉华教授谈到,CORONA研究有两点启示:①他汀类药物不宜用于治疗心力衰竭,胆固醇水平低影响心力衰竭患者的预后且他汀类降低辅酶Q10的浓度对心力衰竭不利;②他汀类获益主要来自降脂和改善动脉粥样硬化,CORONA研究中主要终点8%的获益来自致死性或非致死性心梗或卒中降低16%。CORONA研究结果进一步强调了对心血管危险因素进行早期干预的重要性与必要性。
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陆国平教授指出,一项大型他汀治疗心衰临床试验GISSI-HF研究正在进行,7000例NYHA Ⅱ-Ⅳ级心衰患者随机接受安慰剂或n-3多不饱和脂肪酸,两组患者再分别随机接受安慰剂或瑞舒伐他汀治疗。随访期3年,以全因死亡和因心衰住院为终点。GISSI-HF研究结果有望对他汀治疗心衰作出解释。
小结:诸骏仁教授总结说,他汀治疗心衰,颇吸引人。已有不少观察性研究、荟萃分析提示其有效,CORONA研究为大型临床终点研究,其结果还未能支持他汀治疗心衰的有效性。如GISSI-HF研究结果为阴性将有定论。
5. 回顾过去,展望未来
诸骏仁教授谈到,他汀的问世,使人们在抗动脉粥样硬化道路上取得了前所未有的胜利。欣慰之余,人们发现60%~70%的心血管事件仍未被控制(称为“剩余危险”)。他汀在治疗动脉粥样硬化方面似乎已经尽其所能,开展未来的工作可能需要另辟蹊径。然而随着近年几项调脂研究结果的公布,调脂治疗似乎走到了“十字路口”。
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在调脂治疗方面,升高HDL-C水平的努力未被放弃。在认识到torcetrapib研究主要问题在该药本身而未必是抑制CETP之后,RO4607381(前称JTT705)与anacetrapib(前称MK 0859)两种CETP抑制剂已进入Ⅱ-Ⅲ期临床试验。RO4607381研究的Ⅱ期临床试验结果提示,该药物可明显减少心血管事件的发生,且安全性较好。该药Ⅲ期临床试验将在中国等多国进行,预计于2012年结束。同时,anacetrapib也显示出抗动脉粥样硬化的良好前景。其他影响HDL代谢的新药研发方向包括大分子类(如ETC-216等)、肽类(如reverse D-4F)及小分子类(如PPAR激动剂系列)调脂药物。
对调节传统的血脂以外治疗的探索也有进展。研究者发现磷脂酶A2(PLA2)在体外通过水解磷脂修饰LDL颗粒,导致被巨噬细胞摄取增多。PLA2的反应产物为溶血磷脂和脂肪酸(主要是花生四烯酸),后者引起与动脉粥样硬化发病和并发症相关的免疫炎性过程的激活。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)和分泌性磷脂酶A2(sPLA2)均被评估为危险因素,并作为抗动脉粥样硬化抗炎治疗中的靶点。Lp-PLA2水平可以阐明氧化LDL-C与动脉粥样硬化斑块易损性间的机制性联系。Lp-PLA2血浆水平升高与心血管事件危险增多相关。因此,抑制Lp-PLA2水平升高有可能产生抗炎作用而减少心血管事件。研究提示,Lp-PLA2抑制剂与他汀合用可较他汀单药进一步降低心血管事件风险。
目前一种新型的Lp-PLA2选择抑制剂(daraplanib)可以降低Lp-PLA2活性。研究显示,daraplanib可以降低hs-CRP和白介素6(IL-6)水平,对血脂水平及血小板无影响。此药目前已进入Ⅱ-Ⅲ期临床试验,初步结果未显示有严重不良反应。今年起将启动的一项新的大规模临床试验,我国也参与在内。此外,普罗布考有被进一步研究之势,我国可能参加一项相关的国际合作研究。
本次动脉粥样硬化高峰论坛盘点过去,展望未来,将人们带到新的起跑线,积极而不失理性地继续探索抗动脉粥样硬化未来之路。愿我国临床医生能够一起勇于参与!
与会专家热烈讨论, http://www.100md.com