教授见面会热点追踪之——胃癌的化学治疗
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迄今为止,胃癌尚无标准化疗方案,我国临床医生对现有化疗药物和方案的使用仍存在着不同的困惑,因此在规范化的基础上进行胃癌患者的个体化治疗已成为当务之急。在本届年会的胃癌化疗专题教授见面会上,北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院金懋林教授和沈琳教授结合我国实际情况,从4方面与大家进行了探讨。
“在规范化和个体化相结合的治疗理念指导下,使患者得到生存受益才是我们治疗的最终目的。”——金懋林
“现有的循证医学证据和专家通过临床实践达成的共识成为临床规范化治疗的重要指南。”——沈琳
1 如何规范、合理地使用化疗药物?
金懋林:
目前常用的胃癌化疗药物约有10种,包括氟尿嘧啶(5-FU)、S-1(一种口服氟尿嘧啶衍生物)、卡培他滨、顺铂、三代铂类、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、表柔比星和羟基喜树碱。重点与大家探讨下面6种药物的临床应用。
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5-FU和S-1
5-FU的给药方式依次经历了静脉推注、滴注、团注(bolus)和持续输注4个过程。推注的给药时间应控制在3~5分钟之内,团注为15~30分钟之内,但不能超过1小时,超过1小时即为滴注,使用微量注射泵持续静脉输注数天、数周或数月为持续输注。
目前,当联合使用亚叶酸钙(CF)与5-FU时,我国普遍采用的是CF滴注2小时后5-FU滴注4~6小时。在梅奥医院(Mayo Clinic)方案(CF+5-FU)中,5-FU的给药方法均为团注,原因是CF的血药浓度在2~4小时内保持峰值,而5-FU在5~10分钟后即可达峰值,因此在CF注入2小时后采用团注的方法给予5-FU可使二者峰值同步,从而保证CF使5-FU生化调节增效。而De Gramont方案(CF+5-FU)的设计更合理,其综合了5-FU团注和持续输注两种给药方式,研究证实其在有效性和安全性方面均显示出一定的优势。
目前我们除推荐De Gramont方案中的5-FU给药方式外,还建议采用DCF方案(多西他赛+顺铂+5-FU)中的5-FU持续输注120小时给药方式,之所以未另行添加CF是因为5-FU每小时的用量较低,体内自行产生的CF已经足够发挥作用。
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S-1是5-FU的口服衍生物,在日本已成为晚期胃肠道恶性肿瘤的一线治疗药物。S-1单药的标准剂量为80 mg/m2,但每天用量不能超过120 mg,否则会增加毒性。
顺铂和三代铂类
顺铂有两种给药方法,一是每3周1次,我国最常采用的剂量是75 mg/m2或80 mg/m2,二是20 mg/m2连用5天,研究显示其疗效与每3周1次给药方法相当,且不良反应较轻。
虽然胃癌没有标准化疗方案,但其基础化疗方案(5-FU+顺铂)已得到全球公认。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南提示,如果需将一个新方案与5-FU+顺铂进行对照以评价其疗效时,必须同时达到两个指标,即缓解率提高10%和生存期延长1个月,方能证明该方案的优势。
因此,目前顺铂在胃癌治疗中仍占有不可替代的地位。虽然临床上证实奥沙利铂在安全性和近期客观有效率方面优于顺铂,但目前尚无大样本的Ⅲ期临床试验证明其在生存方面占优。虽然将DCF方案中的顺铂替换成奥沙利铂,或将5-FU替换成S-1显示出了一定的应用前景,但仍需进一步研究证实。
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紫杉醇和多西他赛
目前在胃癌的治疗中,紫杉醇3周方案和每周方案的证据主要来自Ⅱ期临床试验,因此尚不能确定二者孰优孰劣。在3周方案中,紫杉醇的剂量范围变化较大(135~175 mg/m2),疗效均尚可。
多西他赛的一项Ⅲ期临床试验——V325试验发现,DCF方案与5-FU+顺铂相比,缓解率和生存期均有优势,但尚不能确定其是否优于多西他赛+5-FU。此外,在今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的一项Ⅲ期临床研究表明,多西他赛+顺铂并不优于5-FU+顺铂。因此,尚需进一步研究判断多西他赛联合5-FU或顺铂的疗效。
2 如何更好地应用已有化疗方案?
金懋林:
DCF方案
DCF方案已被NCCN指南列为Ⅰ类证据,但在该方案中,多西他赛75 mg/m2的推荐剂量在我国尚未得到普遍应用,主要原因是安全性问题。国外也有专家认为,多西他赛60 mg/m2给药剂量的安全性较好,且疗效并未受影响。此外,Ⅱ期临床试验显示,两药联合方案如多西他赛+卡培他滨或S-1的疗效并不差于三药联合方案,因此目前也推荐两药方案如多西他赛(60 mg/m2)+卡培他滨。
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EOX方案
对胃癌的治疗,我国目前多采用的是紫杉类药物,但蒽环类药物的作用也已经得到了肯定。REAL2试验是一项病例数超过千例(1002例)的Ⅲ期随机对照试验,ECF(表柔比星+顺铂+5-FU)、EOF(表柔比星+奥沙利铂+5-FU)、ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)和EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)4种方案的有效率均在40%以上,患者的生存期均在9个月以上,其中EOX方案的疗效最好。
5-FU+顺铂
一般来说,对晚期胃癌,5-FU+顺铂的治疗周期应不少于2~4个,而且由于胃癌的缓解时间较短,停药后容易复发,即使该方案有效也不能立即停药,而应该巩固治疗至少半年,但对于是否可以一直应用至患者无法耐受,目前尚无明确答案。我们还可以根据患者病情选择其他治疗方案,如卡培他滨+顺铂或奥沙利铂,待患者疾病稳定后,也可考虑采用单药维持治疗。
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3 如何看待术后腹腔化疗?
沈琳:
腹膜转移是进展期胃癌根治术后最常见的转移形式。从目前的研究看,若不联合全身治疗,单纯术后腹腔化疗并没有生存优势,仅能减少胃癌腹腔复发的几率。而且目前在腹腔化疗方案的选择方面缺乏大样本的随机对照研究支持,因此尚无标准方案。在各种腹腔化疗药物中,顺铂最安全,其次是5-FU。虽然外科医生多选择奥沙利铂进行腹腔化疗,但研究发现其容易导致出血性腹膜炎,因此临床上不作推荐。
4 如何认识化疗造成的肝损伤?
沈琳:
随着术前新辅助化疗的应用,大家开始重视化疗造成的肝损伤,因为其可能影响之后手术的进行。
化疗造成的肝损伤主要有两种类型:一种常见于使用伊立替康的患者,表现为脂肪性肝炎,即在肝脏发生脂肪变性的同时又有肝细胞的破坏和损伤,这种损伤类似于病毒性肝炎但更严重,可能导致手术并发症增加;另一种常见于使用铂类尤其是奥沙利铂的患者,表现为肝脏脂肪变性和肝窦间隙增宽,这种改变是可逆的,一般不影响患者肝功能,但由于甘油三酯代谢紊乱,患者需要休息一段时间才能接受手术。
目前尚无证据表明保肝药物可影响化疗药物的疗效,因此可在化疗的同时给予保肝治疗。, 百拇医药