反思TRANSCEND研究
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TRANSCEND译为“超越”,而以TRANSCEND命名的一项随机对照研究的结果却不尽如人意。该研究结果提示,对于不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的心血管疾病(CVD)患者,血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的疗效未能超越安慰剂。该研究结果虽令人失望,却更值得反思。
TRANSCEND研究简介
TRANSCEND研究是为了证实ARB类药物替米沙坦治疗不能耐受ACEI的CVD高危患者的疗效优于安慰剂。研究入选5926例年龄≥55岁且合并冠状动脉、外周血管及脑血管疾病或糖尿病伴靶器官损害的患者,随机给予替米沙坦80 mg/d(n=2954)或安慰剂(n=2972)治疗,平均随访56个月。入选患者均有不能耐受ACEI的病史,主要原因为咳嗽(占88.2%),其他原因包括低血压、血管性水肿、过敏或肾功能障碍等。研究的主要终点为心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或因心衰住院。次级复合终点为心血管死亡、心肌梗死或脑卒中,其他次级终点还包括:新发心衰、新诊断的糖尿病、新诊断的心房颤动、认知功能减退或痴呆、肾病和血运重建。其他观察终点包括总死亡率、发生左室肥厚和心绞痛等。
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研究结果显示,替米沙坦组的平均血压较安慰剂组降低4.0/2.2 mmHg,但两组主要终点事件的发生率无显著差异。替米沙坦组和安慰剂组中分别有465例(15.7%)和504例(17.0%)患者发生主要终点事件(P=0.216)。其中,替米沙坦组和安慰剂组的心血管死亡率分别为7.7%和7.5%(P=0.778),心肌梗死发生率分别为3.9%和5.0%(P=0.059),脑卒中发生率分别为3.8%和4.6%(P=0.136),心衰住院率分别为4.5%和4.3%(P=0.694)。因此,就主要终点而言,替米沙坦的疗效未能超越安慰剂。此外,两组的总死亡率(12.3%对11.7%,P=0.491)和新诊断的糖尿病发病率(11.0%对12.7%,P=0.081)亦无显著差异。然而,替米沙坦治疗能显著降低总心血管住院率(P=0.025)及左室肥厚的发生率(P<0.001)。
研究结果证实了患者对替米沙坦长期治疗的耐受性良好。虽然与安慰剂组相比,替米沙坦组患者低血压的发生率较高,但晕厥、咳嗽或血管性水肿的发生率无显著差异,而且替米沙坦组的永久停药率更低(21.6%对23.7%,P=0.055)。值得一提的是,在244例因低血压、75例因血管性水肿和58例因肾功能障碍而停用ACEI的患者中,应用替米沙坦后分别仅有2例、0例和1例患者发生相同的不良反应。
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TRANSCEND研究结果解读
TRANSCEND研究是第一项评价ARB治疗不能耐受ACEI的CVD高危患者疗效的大规模随机对照研究,曾被寄予厚望,希望其能证实ARB的疗效优于安慰剂,从而增添ARB临床应用的信心和依据。然而,TRANSCEND研究结果却出人意料,多数欧美心血管疾病专家对此的第一反应是“失望”和“困惑”。
TRANSCEND研究为何会得出替米沙坦不优于安慰剂的结论?研究者解释,此结论与替米沙坦未能如期降低心衰住院率有关,以致主要终点事件的发生率无法显著降低。如果剔除主要终点事件中的心衰住院一项,替米沙坦组的所谓HOPE终点事件(心肌梗死、脑卒中和心血管死亡)的发生率将低于安慰剂组(13.0%对14.8%,P=0.048)。笔者认为这种解释的说服力不足,不能排除ARB本身疗效较弱的可能性。首先,经过多种比较因素的统计学校正后,替米沙坦组和安慰剂组的HOPE终点事件发生率并无显著差异(P=0.068)。其次,HOPE终点事件是心脏预后预防评价(HOPE)研究中的主要观察终点,HOPE研究中患者的入选标准与TRANSCEND研究完全相同,而雷米普利治疗使主要终点事件的发生率显著降低22%,且心肌梗死、脑卒中、心血管死亡率及总死亡率均显著降低。因此,替米沙坦降低主要心血管事件发生率的疗效可能不及雷米普利。最后,ACEI是防治慢性心衰的基石,ARB治疗心衰的疗效虽经指南认可,但目前仍缺乏证实ARB能预防高危患者发生心衰的证据。
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有荟萃分析提示,对于不合并左室收缩功能异常或心衰的慢性CVD患者,给予ACEI平均治疗4.5年后能使心衰住院率显著降低23%,而在TRANSCEND研究中,替米沙坦治疗56个月却未能使心衰住院率有任何程度的下降。头对头比较的ONTARGET研究(替米沙坦单用或与雷米普利联用全球终点研究)发现,替米沙坦组和雷米普利组的心衰住院率分别为4.6%和4.1%,两组无显著差异,但替米沙坦组有增高的趋势。
此外,TRANSCEND的研究者还用入选患者的CVD危险程度低于HOPE研究人群来解释其阴性结果。诚然,TRANSCEND研究的启动时间迟于HOPE研究,因此,CVD基础治疗相对更完善,且患者的平均危险程度有所下降。但在随访时间基本相同的情况下,HOPE研究中安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率分别为8.1%和12.2%,TRANSCEND研究中安慰剂组的这两项数据分别为7.5%和11.7%,两项研究结果并无显著差异。此外,培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件(EUROPA)研究所入选的患者危险程度比TRANSCEND研究更低,其安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率分别为4.1% 和6.9%,但培哚普利治疗仍能显著降低主要终点事件(-20%)和心衰住院率(-39%)。因此,用入选患者危险程度低的说法也不能很好地解释TRANSCEND研究令人失望的结果。
TRANSCEND研究的临床意义
TRANSCEND研究的结果降低了人们对于高危患者应用ARB预防心血管事件的期望值,提示ARB仅具有轻度保护效益,但TRANSCEND研究证实了替米沙坦的安全性。在临床治疗CVD高危患者时,可考虑更积极地优先应用ACEI,对于那些确实不能耐受ACEI的患者可改用替米沙坦。对于那些非咳嗽原因而停用ACEI的患者,也可考虑在加强监测的情况下改用替米沙坦治疗。在此要指出的是,由于替米沙坦是ARB中唯一接受了随机临床试验评价的药物,所以上述推荐可能不适用于其他ARB类药物。, 百拇医药