EASD最新研究结果发布:安全降糖达标显著改善糖尿病患者预后
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本届EASD年会上,UKPDS研究(美国前瞻性糖尿病研究)30年随访结果和ADVANCE(强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归)研究最新联合分析结果的发布成为了一大亮点,这些结果为糖尿病干预提供了新的依据,也带给人们更多的思考。
■ 最新研究结果
UKPDS研究30年随访结果——早期降糖达标显著改善糖尿病患者预后
UKPDS研究作为糖尿病领域的里程碑研究,其长达20年(1977-1997年)的血糖干预研究结果已于1998年发布。此后10年,研究者对所有生存的UKPDS研究对象进行了后续监测,观察早期血糖干预的益处是否持续存在。
本届EASD年会上,该监测结果发布,显示与常规治疗(主要是饮食调整)相比,通过磺脲类药物或胰岛素(磺脲类-胰岛素组)或二甲双胍(针对肥胖患者,二甲双胍组)早期安全降糖达标[糖化血红蛋白(HbA1c)水平缓慢降至7.0%],可显著改善糖尿病患者长期预后(表1)。虽然强化组和常规组的HbA1c水平在干预研究结束1年后就不再有差异,但患者转归仍有显著差异:在磺脲类-胰岛素组中,不仅任何糖尿病相关终点和微血管疾病发生危险的显著降低持续存在,而且还出现了心肌梗死和任何原因死亡危险的显著降低;在二甲双胍组中,任何糖尿病相关终点、心肌梗死和任何原因死亡危险维持显著下降,但微血管事件危险并无显著降低。上述结果一方面证实了早期强化降糖治疗能显著改善患者转归,另一方面也提示,使用不同药物的强化降糖方案对患者预后的影响不同。使用磺脲类药物强化降糖的患者不仅微血管转归的改善持续存在,而且还出现了新的大血管转归(心肌梗死)和全因死亡的显著改善,这再次充分验证了磺脲类药物——已有50年临床应用经验的经典降糖药的疗效和安全性。
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表1 UKPDS研究30年(后续监测10年)最新结果
观察指标 磺脲类-胰岛素组对常规组 二甲双胍组对常规组
相对危险降低(P值) 相对危险降低(P值)
1997年2007年1997年2007年
任何糖尿病相关终点12%(P=0.029)9%(P=0.04)32%(P=0.0023)21%(P=0.013)
微血管疾病25%(P=0.0099)24%(P=0.001)29%(P=0.19)16%(P=0.31)
心肌梗死16%(P=0.052)15%(P=0.01)39%(P=0.010)33%(P=0.005)
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任何原因死亡6%(P=0.44)13%(P=0.007)36%(P=0.011)27%(P=0.002)
ADVANCE最新联合分析结果——降糖与降压策略具有叠加效应,联合治疗更多获益
ADVANCE研究降糖分支结果已经在今年6月的美国糖尿病学会(ADA)年会上公布。随访5年的结果显示,与常规降糖相比,以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化降糖治疗可安全有效地将HbA1c降至6.5%,同时使大血管和微血管联合终点发生危险显著降低10%,新发或恶化肾病危险显著降低21%,新发微量白蛋白尿危险显著降低9%,新发大量白蛋白尿危险显著降低30%,全因死亡有降低的趋势(7%,P=0.28),而严重低血糖事件发生率仅为UKPDS研究强化组的1/4(0.007/患者-年),患者体重也无增加,提示使用这种强化降糖方案可显著改善糖尿病患者预后。
在本次EASD年会上,ADVANCE研究降糖和降压分支研究的联合分析结果发布,显示2型糖尿病患者接受以达美康缓释片为基础的强化降糖治疗以及吲达帕胺和培哚普利复合制剂(百普乐)降压治疗,可使肾脏并发症发生危险降低1/3(33%,P=0.005),心血管死亡危险降低约1/4(24%,P=0.04),全因死亡危险降低近1/5(18%,P=0.04)。这提示,ADVANCE降糖降压策略疗效既独立,又有叠加效应。二者联合使用,不仅可进一步减少糖尿病并发症发生危险,而且可挽救数百万糖尿病患者的生命,具有重要的临床意义。
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■ 启发与思考
1. 糖尿病干预关键词——达标
HbA1c≤6.5%的降糖目标合理,但临床应用需个体化
不同指南对HbA1c目标值的推荐不尽相同,ADA指南推荐为7%,而国际糖尿病联盟(IDF)、EASD以及我国新近发布的《2007年版中国2型糖尿病防治指南》都推荐为6.5%。UKPDS研究降糖干预20年结果显示,强化组HbA1c平稳降至7.0%,患者微血管并发症发生危险显著降低,心肌梗死相对危险也降低16%(P=0.052)。ADVANCE研究结果则为将6.5%设为降糖目标值提供了强有力的循证证据。
但是,由于糖尿病病因呈多样化,是一种具有异质性的进展性疾病,而指南是以人群为基础制定的对大多数患者的规范性治疗,因而临床医生在面对不同的患者时,需以指南推荐为基础,考虑患者的不同情况,制定个体化降糖目标及方案。英国贝利(Bailey)教授在演讲中引用了ADA制定降糖目标值的意见:①对于ADA制定的成人降糖目标值HbA1c<7.0%,应根据患者病生理情况、年龄、糖尿病病程、生活方式、合并症、合并用药、低血糖以及妊娠等因素进行个体化调整;②对于某些患者,在实际情况允许,并能尽量避免低血糖和其他不良事件的基础上,可以将HbA1c降至接近正常值(如6.5%);③对于严格降糖可能导致低血糖、缩短寿命或引起致残性并发症的患者,采用宽松的降糖目标。
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2. 糖尿病干预关键词——安全
低血糖事件危害严重,降糖强调在安全基础上强化
在强化降糖治疗中,低血糖事件的发生是临床医生关注的重要方面,因为糖尿病患者若反复发生低血糖事件,可导致自主调节系统失常,从而增加致死性心肌梗死的危险(下图)。研究提示,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者心肌血糖利用减少。一旦发生低血糖,容易导致急性心肌梗死,而心肌梗死后血糖代谢及脂肪酸代谢反应的缺陷,使患者死亡危险增加。因而,在强化降糖的同时能避免低血糖发生的方案是理想选择。
与现有多项强化降糖研究相比,ADVANCE研究强化降糖组的严重低血糖发生率最低,仅为每年0.7%(表2,见C7版)。另外,ADVANCE研究和ACCORD等研究的患者基线条件很相似,但 ADVANCE研究强化降糖组患者的体重无增加, 其他研究都没有做到这一点。由此可见,以达美康缓释片为基础的强化降糖方案可以在安全的基础上有效降低血糖。
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图 低血糖增加致死性心肌梗死风险
选择理想的治疗方案,确保安全降糖达标
ACCORD(控制糖尿病患者心血管危险行动)、ADVANCE研究都是强化降糖研究,两项研究入组病例基本相似,但其结果却明显不同。前者显示强化降糖增加死亡危险,而后者显示强化降糖不会增加死亡,甚至有使其降低的趋势(全因死亡降低7%,P=0.28)。另一方面,前者强化组严重低血糖年发生率高达4.6%,后者仅为0.7%。而且,前者显示强化组患者体重增加超过10 kg的患者比例为28%,而后者显示患者体重无明显变化。究其原因,安全渐进降糖方案的选择和严格随访制度的制定是两个重要方面。
ADVANCE研究采用以达美康缓释片为基础的强化治疗方案,患者是从单用达美康缓释片开始,根据随访情况,逐渐加至最大量(4片),然后再加用其他口服药以及胰岛素。随访密切,在随机分组后2周开始,此后在第1、2、3、4和6个月时随访,之后每3个月随访1次,每次随访不仅检测血糖等指标,而且督促患者进行生活方式调整。这样,患者的血糖水平平稳下降,3年时降至6.5%并保持稳定。而ACCORD研究中,对降糖药物没有严格规定,唯一目标就是迅速降低血糖,随机分组后4个月内,强化降糖组的平均HbA1c水平就降至6.7%,1年时已降至6.4%。整个研究期间,最初4个月每月随访1次,随后每2个月随访1次。
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另外,ADVANCE研究中,除基础用药达美康缓释片外,最常用的口服降糖药是二甲双胍(73.8%),加用胰岛素者为40.5%。而ACCORD中,各种口服药使用比例均较高,而且3种或3种以上口服药联用者占45.4%,胰岛素的使用比例也高达77.3%。
由此可见,ADVANCE研究所用的以达美康缓释片为基础的强化降糖方案显然比ACCORD研究所用方案更平缓,而且通过密切随访和严格管理,不仅降低患者血糖,改善远期转归,而且避免了严重低血糖、体重增加等不良事件的发生,很好地实现了在安全基础上强化降糖的目标。
3. 糖尿病干预关键词——早期、全面
早期、综合、全面控制多种危险因素,改善患者远期转归
糖尿病患者往往合并多种心血管危险因素(高血压、高血脂、肥胖等),这些独立的危险因素相互作用,相互影响,使糖尿病患者心血管事件发生危险增加。而要改善糖尿病患者的心血管转归,除了降糖之外,更需全面关注这些危险因素。若能早期开始这种全面的干预方式,预防为先,则会提供进一步的益处。
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对于新诊断的2型糖尿病患者,UKPDS研究30年的随访观察结果证实,早期强化血糖干预的确能显著减少远期的心肌梗死和全因死亡。这使我们更加关注糖尿病治疗中早期全面管理策略的重要性。
对于有一定病程的2型糖尿病患者,选择适当的安全降糖达标方案,有益无害。 ADVANCE研究最新分析显示,降糖降压联合治疗可使糖尿病患者进一步显著获益,不仅仅是微血管方面,还包括对心血管死亡和全因死亡危险的降低。对这些2型糖尿病患者,尤其是已伴有心血管疾病的患者应该更加关注其他心血管危险因素,如血压、血脂的控制,以期最大程度地减少大血管事件,延长患者生命。
表2 多项大规模强化降糖研究中,ADVANCE研究强化组低血糖发生率最低
研究入选患者平均随访强化组所达到强化组低血糖
时间(年)的HbA1c(%)发生率(%/年)
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UKPDS新诊断2型糖尿病患者磺脲类组:1.4
107.0
(1998年)胰岛素组:1.8
ACCORD心血管高危2型糖尿病患者
3.56.44.6
(2008年)(平均62岁),病程>10年
VADT心血管高危2型糖尿病患者
66.94
(2008年)(平均61岁),平均病程11.5年
ADVANCE心血管高危2型糖尿病患者
56.50.7
(2008年)(平均66岁),病程>8年, http://www.100md.com