深入2008 EASD 1型糖尿病遗传学研究进展
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临床表型的遗传异质性
基因型与糖尿病临床表现相关
不同的基因型会使相同疾病出现不同的临床表现。青春期前发病的1型糖尿病(T1DM)患者多表现为DRB1*0301/DRB1*0401基因型,起病急骤并伴β细胞的广泛破坏,而青春期后发病的患者多表现为β细胞的缓慢破坏,C肽水平较高且有较长时间的缓解趋势。后者往往存在低到中度水平的人白细胞抗原(HLA)易感基因型。因此,对HLA和其他易感基因分型可能有助于更好地了解T1DM的特征。
波兰学者佩德拉斯(Pedras)等研究了33例组织谷氨酰胺转移酶(tTG)阳性的T1DM患儿后发现,单倍型DRB1*03 DQB1*02和变异型等位基因TNF-α- 308A的出现可增加患儿乳糜泻的发生率。
基因变异与自身免疫性DM相关性
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瑞典学者巴赫塔泽(Bakhtadze)等的研究探讨了新的2型糖尿病(T2DM)基因常见变异型是否可鉴别自身免疫性和非自身免疫性糖尿病。研究对1642例15~34岁的青年糖尿病患者和1619例40~59岁的中年糖尿病患者的SNP进行基因分型,并测定患者谷氨酸脱氢酶抗体(GAD-Ab)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)及空腹C肽水平。结果显示,67%的青年患者和13%的中年患者被归为抗体阳性组(任一抗体呈阳性)。在青年患者中,阳性组出现JAZF1基因AA基因型和CDKN2A/2B 基因TT 基因型的频率低于阴性组(无抗体呈阳性)。在中年患者中,阳性组出现WFS1基因GG 基因型和CDKAL1基因CC基因型的频率低于阴性组。研究提示,上述基因变异增加T2DM遗传易感性,但不会导致自身免疫性糖尿病。
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(PTPN22)基因编码淋巴特异性磷酸酶,是一种强效的T细胞活化抑制剂。多项研究证实,PTPN22基因C1858T多态性(Arg620Trp)与多种人群的T1DM发病相关。乌克兰学者季哈诺夫(Tikhonova)等研究了乌克兰人群中的PTPN22基因C1858T多态性与成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)发病的关系。该研究入选321例典型的T1DM患者、38例LADA患者(GAD-Ab阳性,C肽水平低下)、57例T2DM患者和253名健康居民,用DNA测序来检测PTPN22基因多态性的不同变异型。结果显示,PTPN22基因C1858T多态性与LADA的相关性强于T1DM,其在LADA基因遗传易感性中发挥了重要作用。
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LADA、T1DM及T2DM的遗传易感性有差别
既往研究提示,LADA和T1DM存在共同的遗传危险因素。挪威学者彼得森(Pettersen)等将120例诊断糖尿病后6个月内开始胰岛素治疗且GAD-Ab阳性或空腹C肽<150 pmol/L的患者归为T1DM,将126例GAD-Ab阳性却在诊断后12个月内没有应用胰岛素治疗的患者归为LADA,将1090例GAD-Ab阴性且在诊断后1年内没有应用胰岛素治疗的患者归为T2DM。比较三组的遗传学特征发现,INS基因 的2个SNP位点(rs689 和 rs3842753)及PTPN22的1个SNP位点 (rs2476601)与T1DM密切相关,却与LADA无关。此外,与T2DM相关的TSPAN8上游基因位点rs7961581的CC/CT基因型以及与肥胖相关的FTO(rs8050126)AA/AC基因型均与LADA相关。然而,与T2DM明显相关的TCF7L2 TT/TC基因型与LADA无关。该研究结果表明,导致LADA的遗传易感性与导致T1DM和T2DM的遗传易感性并不完全相同。
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临床表型的多样性
GAD-Ab适用于糖尿病分型
约5%~10%的T2DM患者自身抗体(如GAD-Ab)呈阳性,这部分患者一般被归为LADA。患者β细胞功能会在几年内缓慢减退到胰岛素依赖型糖尿病的状态。最近,意大利的一个研究小组根据GAD-Ab对成人 T1DM进行分型,并通过GAD-Ab 滴度来预测患者进展至胰岛素依赖的危险。
本届EASD年会上,日本学者对该国1857例年龄>20岁的糖尿病患者进行血清GAD-Ab检测,GAD-Ab≥1.5 U/ml定义为阳性。根据GAD-Ab滴度进一步将阳性患者分为低滴度组(<10 U/ml,称为L组)和高滴度组(≥10 U/ml,称为H组)。此外,患者还接受包括甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体在内的其他指标检测。结果发现,103例患者GAD-Ab呈阳性,他们的临床特征与GAD-Ab阴性者相比有显著差异。GAD-Ab阳性者糖化血红蛋白(HbA1c)水平较高,但体质指数(BMI)、 血甘油三酯(TG)及血清尿酸水平较低。在GAD-Ab阳性患者中,L组占63%,H组占37%。H组与L组相比,患者年龄较小、HbA1c水平较高、血TG和尿酸水平较低,且较常伴随TPO抗体阳性。L组与对照组(GAD-Ab阴性)相比,除BMI较低外,其余指标无显著差异。因此,GAD-Ab滴度(以10 U/ml为界)也适用于日本成人T1DM的分型。
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自身抗体影响糖尿病进程
丹麦学者对 15个国家261例新近确诊的儿童和青少年糖尿病患者进行了研究。患者分别在确诊糖尿病后第1、6和12个月接受残存β细胞功能、血糖、HbA1c、胰岛素需要量和自身抗体的检测,并对确诊时自身抗体阴性者进行基因(KCNJ11、ABCC8、HNF1A、HNF4A和INS)测序。结果发现,确诊1个月后,24例(9.2%)患者自身抗体(GAD-Ab、IA-2A和胰岛细胞自身抗体)呈阴性。确诊12个月后,抗体阴性患者与抗体阳性患者相比,残存β细胞功能较好、血糖波动较小,且胰岛素需要量和HbA1c水平较低。这部分患者没有出现KCNJ11基因突变,但有1例患者出现编码SUR1的ABCC8基因第1530残基从精氨酸(CGC)变为了半胱氨酸(TGC)。这例男性患者在13岁时被确诊为糖尿病,但无糖尿病家族史,在确诊6个月后呈现IA-2A阳性。功能分析显示,该通道突变对磺脲类药物有高度敏感性,但患者连续4周接受剂量为1.0~1.2 mg/(kg·24h)的磺脲类治疗后却无明显效果。研究结果提示,自身抗体阴性的糖尿病患者病变进展较缓慢,目前没有确凿的证据表明,ABCC8基因突变与新生儿期之后及童年时期起病的自身抗体阴性的糖尿病相关。
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与其他多因素疾病一样,T1DM的发病受到多种因素影响,包括基因易感性或保护作用,基因与基因之间以及基因与环境因素之间复杂的相互作用等。诸多因素会影响T1DM临床表型和遗传异质性,所以今后的研究应注意将遗传学、药物基因组学、疾病表型及环境暴露史相结合,采用更可信的人类蛋白交互作用网络来进一步评估和分析基因对疾病发生的影响,并提供潜在的功能性发病机制,从而为个体化防治提供依据。
1型糖尿病作为一种自身免疫性疾病,被认为是多种易感基因与环境因素共同作用下的多因素疾病。虽然导致β细胞免疫耐受遭破坏的启动机制仍然扑朔迷离,但随着遗传学研究的不断深入,研究者逐渐发现部分基因突变、单核苷酸多态性(SNP)与T1DM之间的关系。在本届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上, 众多专家就T1DM遗传学研究领域的进展进行了广泛的探讨。, http://www.100md.com