跨越达标障碍,改善血糖控制——基于肠促胰素的治疗
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糖尿病治疗方法不断更新,为患者带来希望,也对传统的治疗方案提出了挑战,其中基于肠促胰素的治疗就在本届EASD年会上引起了热议。在由英国华盛(Warwick)大学医学院切里洛(Ceriello)教授主持,著名糖尿病专家英国纽卡斯尔(Newcastle)大学霍姆(Home)教授、丹麦哥本哈根大学霍尔斯特(Holst)教授和法国南特斯(Nantes)大学沙博内尔(Charbonnel)教授主讲的报告会上,各国专家针对2型糖尿病治疗现状,以及二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂安全有效控制血糖方面的独特作用,提出了改善血糖控制的新策略。
传统2型糖尿病治疗观念面临严峻挑战
糖尿病正以其不断升高的发病趋势,成为严重威胁人类健康的流行疾病之一。据估计,全球约有2.5亿糖尿病患者,中国现有糖尿病患者约3980万,预计到2025年将会达到5930万,其中90%为2型糖尿病患者。但是,在全球的糖尿病患者群中,有50%以上并没有意识到自己已患病,很多2型糖尿病患者直到出现并发症才得以确诊。
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Home教授指出,近期颁布的大部分2型糖尿病治疗指南多推荐使用渐进的阶梯治疗方案来控制患者的血糖水平。然而,大量研究证明,单药治疗很难使患者血糖达标。ADOPT研究结果显示,罗格列酮、格列苯脲或二甲双胍单药治疗在帮助患者达到HbA1c6.5%的目标值上并未达到预期的理想结果,尽管其中磺脲类药物曾在几个月的治疗时间里短暂地达到了此目标值。事实上,血糖达标比血压、血脂达标难度更大,这与2型糖尿病具有进行性发展的特性有关。UKPDS研究显示,当患者被诊断为2型糖尿病时,胰岛β细胞功能已丧失超过50%,其后以每年18%的速度继续下降,药物治疗控制血糖的效果也逐渐下降。
旨在评价全球糖尿病控制情况及指南依从性的国际研究——IDMPS第二阶段的结果显示,在8个国家4312例2型糖尿病患者中,仅32.7% 达到HbA1c<7%,提示多数2型糖尿病患者HbA1c及空腹血糖未达标。阶梯治疗策略理论上似乎能使患者血糖达标,但它忽略了实际操作中的行为障碍。
Home教授指出,当生活方式干预未能使HbA1c达到7%或以下时,即应开始使用2种或2种以上口服药物进行治疗。现有降糖药物的副作用,包括消化道反应(食欲减退、恶心、呕吐)、水肿、体重增加、肝肾功能异常和低血糖反应等,使2种药物的联合治疗方案不尽理想。近年来,基于肠促胰素的治疗被越来越广泛地应用于临床,也为口服药物的早期联合治疗带来了更多选择。
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治疗2型糖尿病的新手段——肠促胰素
1. GLP-1 和GIP与糖尿病病理生理密切相关
胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是两种主要的肠促胰素。研究提示,二者具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用,即只在血糖升高时促进胰岛素释放、抑制胰高糖素分泌。而且还有上调胰岛素基因表达,促进胰岛素合成,以及促进β细胞增殖等作用,这些都在餐后胰岛素分泌反应(肠促胰素效应)方面发挥重要作用。
2型糖尿病患者中,GLP-1和GIP分泌水平及活性显著下降,导致肠促胰岛效应显著降低,餐后胰岛素释放延迟和减少,血糖增高。这提示,如果在糖尿病治疗中,能恢复GLP-1 和GIP的水平和活性,对于改善血糖控制,恢复甚至增强β细胞功能至关重要。
2. 基于肠促胰素的治疗:DPP-4抑制剂和GLP-1类似物
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内源性GLP-1和GIP数分钟内就会被二肽基肽酶4(DPP-4)降解,半衰期很短。人们通过两条途径开发出了新药物,即抑制DPP-4(见图)和外源性地补充与GLP-1有相同生物学效应的物质,即GLP-1类似物。
虽然它们都是基于肠促胰素的治疗,但也存在一些区别(见表)。从作用机制来看,前者通过抑制DPP-4使内源性GLP-1和GIP的水平得到生理性提高,并且使它们的作用时间延长;后者则通过补充外源性GLP-1,使其血浆浓度得到药理性提高。从使用方式来看,DPP-4抑制剂为口服制剂,GLP-1类似物则需注射,这使得DPP-4抑制剂的临床应用更为方便。
早期联合治疗2型糖尿病的新策略
传统的2型糖尿病治疗方案面临挑战,因为单药治疗很难使大部分患者达标,而阶梯性治疗策略往往延误了达标的时间。对此,Charbonnel教授在报告中提出了早期联合治疗的新策略——二甲双胍与DPP-4抑制剂联合治疗。
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联合治疗的益处在于,一方面可以通过联合使用不同作用靶点的药物,针对2型糖尿病病理生理基础的多方面,发挥有效降糖作用;另一方面也可以减少相应药物的使用剂量,从而减少药物副作用的发生。二甲双胍和磺脲类药物的联用就是一种传统的联合治疗方式,但是,磺脲类药物较高的低血糖风险会妨碍其将血糖控制在接近目标值的水平,它们的血糖控制作用也不够长久。于是,人们开始探索新的治疗方式,如二甲双胍与噻唑烷二酮类药物联用,似乎可以弥补上述缺陷。而DPP-4抑制剂的出现,带给了人们更多更好的选择。
如前所述,DPP-4抑制剂可以促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放,并可能改善β细胞功能,这与二甲双胍改善胰岛素抵抗、抑制肝糖原输出的机制互补,二者联用能发挥更好的降糖作用。
西格列汀与二甲双胍联用安全有效
西格列汀是首个、也是唯一一个获得美国FDA批准的DPP-4抑制剂。一项纳入1172例2型糖尿病患者,为期52周的头对头研究显示,在二甲双胍基础上加用西格列汀的疗效与加用磺脲类药物格列吡嗪相当,HbA1c从基线7.5%下降了0.7%,而且前者具有耐受性良好的优点,患者体重显著减轻(-1.5 kg对+1.1 kg),低血糖发生率也降低(5%对32%)。正是由于西格列汀的安全性好(尤其是低血糖事件减少),使其在大多数患者中与二甲双胍早期联合应用成为可能。
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近期一项在生活方式干预血糖控制不佳患者中进行的随机对照研究结果显示,起始联合使用西格列汀与二甲双胍,能显著降低血糖水平,降糖效果在治疗第2年仍维持良好,并能显著改善β细胞功能指标。研究还显示,西格列汀(50 mg,每日2次)与二甲双胍(1000 mg,每日2次)联用,HbA1c水平在第1年和第2年时分别下降1.8%和1.7%。根据基线时HbA1c水平进行分组的亚组分析表明,西格列汀50 mg/二甲双胍1000 mg,每日2次,对于基线HbA1c水平高的组,HbA1c下降更明显。1年时,基线HbA1c≥10%组,平均HbA1c降低3.1%;HbA1c 为9%~10%、8%~9%和<8.0%的各组,平均HbA1c分别降低2.2%、1.7%和1.0%。
此外,西格列汀与噻唑烷二酮类药物联用也可能是药物联合治疗的合理选择之一,相关研究已证实了其有效性。
小 结
血糖控制是降低糖尿病并发症的关键。现有药物单药治疗很难使大部分患者的血糖达标并长期维持。
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早期联合治疗是值得考虑的糖尿病管理新策略。随着新一类药物DPP-4抑制剂被越来越广泛地用于临床,其与二甲双胍早期联合治疗2型糖尿病的优势也逐步被认识,为改善血糖控制、跨越达标障碍提供了新方法。
DPP-4抑制剂西格列汀联合二甲双胍治疗的优势为:
● 机制互补,针对2型糖尿病病理生理的3个重要缺陷,促进胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗,抑制肝糖原输出过多;
● 葡萄糖浓度依赖性降糖,有效降糖同时低血糖发生风险小;
● 降低HbA1c、空腹和餐后血糖显著,且维持时间长;
● 耐受性良好,体重有所减轻。
表 GLP-1类似物与 DPP-4 抑制剂的区别
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GLP-1DPP-4
类似物 抑制剂
用药途径注射口服
GLP-1浓度药理性生理性
作用机制GLP-1GLP-1及GIP
门脉葡萄糖感应器激活无是
促进胰岛素分泌++++
降低胰高糖素水平++++
胃排空抑制+/-
体重减轻++中性
临床前研究增加β细胞量是是
恶心/ 呕吐+++无
潜在的免疫源性是否
图 DPP-4抑制剂通过升高肠促胰素水平有效控制血糖, http://www.100md.com