传递WCC 2008前沿学术 接力WCC 2010中国举行 世界心脏大会(WCC)2008中国行报道
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今年5月18~21日,两年1次的WCC 在阿根廷布宜诺斯艾利斯成功召开。大会设立4个主题:全球心血管疾病的负担、心血管疾病发病和治疗机制、药物治疗的重要性和老年心脏病。为了使中国医师了解本次WCC,同时接力两年后将于北京举办的下届WCC会议,本届大会主席美国北卡罗来纳大学的西德尼·史密斯(SidneySmith)教授来到中国,阐述了全球心血管疾病预防策略,同时还带来了国外专家在WCC 2008年会上的精彩报告。此次会议中,他汀的多效性成为讨论的焦点,多项基础和临床证据印证了阿托伐他汀降脂以外作用的益处。
全球心血管疾病预防展望
《全球疾病负担》一书中描述,心血管疾病(CVD)是全球范围的流行病,已成为人类死亡的主要原因。目前全球每3例死亡病例就有1例死于CVD,并且该数字还在不断增加。1999年全世界有1700万人死于CVD(冠心病占44%,卒中占31%),是死于艾滋病人数的6倍,心脏疾病死亡比例占亚洲国家CVD患者的44%。随着危险因素的扩展,冠心病将在全球扩散。
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肥胖已成为全球日益严重的问题,目前全球有10亿成人肥胖或超重,1800万5岁以下的儿童超重,2001年美国各州肥胖人群都超过25%。肥胖使糖尿病危险增加4~5倍以上,冠心病危险增加2倍以上。在拉丁美洲,肥胖是第一位的心肌梗死危险因素,腹型肥胖的归因危险度(PAR)达48.5%。到2025年全球将有约3亿糖尿病患者,而这主要来自发展中国家(2.28亿)。
尽管过去吸烟、高血压、高血脂等危险因素得到一定控制,但是超重、肥胖和糖尿病发病率却增加,使高血压、高胆固醇改善带来的益处被抵消。例如胆固醇水平为185 mg/dl的患者,如果合并高血压和糖代谢异常,则CVD发病危险与胆固醇水平为335 mg/dl的患者相当。
除传统危险因素之外,一些亚临床状况如炎症作为以后的治疗靶点正被关注。研究显示,炎症反应指标C反应蛋白(CRP)的预测价值超过传统危险因素,高敏CRP(hsCRP)+总胆固醇(TC)对心血管疾病有最大的预测价值(图1)。炎症不仅对于粥样硬化斑块的早期形成有作用,对斑块最后形成溃疡也起到一定作用。
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JUPITER研究(一项应用他汀进行CHD一级预防研究)入选CRP≥2 mg/L的患者,评价低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平不高、而hsCRP升高的患者,使用他汀治疗能否减少其心血管死亡、脑卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛(UA)住院或血运重建的联合终点发生率。该研究由于显示了他汀治疗的显著益处而提前结束。JUPITER研究再次印证了阿托伐他汀在多项研究(ASAP、REVERSAL、PROVE IT、MIRACL研究)中显示的降脂以外获益的证据,并提示他汀的多效性是其抗动脉粥样硬化的重要机制之一。JUPITER研究的结果将在今年11月的美国心脏学会(AHA)公布。但是,对于hsCRP在临床实践中如何应用还需进一步探索。
以往荟萃分析显示,牙周病导致的炎症或血管损伤可能导致动脉粥样硬化、高血压等疾病,增加CVD死亡。美国和中国的一项协作研究项目显示,对牙周疾病患者进行他汀类治疗6个月,患者血管内皮功能得到明显改善,期待4~5年后心血管终点事件的结果。
, http://www.100md.com 21世纪疾病预防越来越重要,史密斯教授在报告中引述了《皇帝内经》中的话:“上医医未病之病、中医医将病之病、下医医已病之病”,这也指明了今后全球CVD预防的方向。
WCC 2008年会精粹
1. 他汀的多效性是使患者获益的机制之一
美国埃默里大学医学院南妮特·温格(Nanette Wenger)教授在报告中表示,动脉粥样硬化是一种进展性疾病,从内皮功能紊乱到炎症反应、氧化应激,最后导致斑块不稳定和血栓形成。他汀类药物不仅抑制LDL-C的合成,还参与了更多环节,如改善血管内皮功能,增强动脉粥样硬化易损斑块的稳定性,抑制氧化应激和炎症反应尤其是抑制CRP,抑制血栓形成反应等。
临床他汀治疗的获益不仅是由于降低了LDL-C,因为不同胆固醇水平的患者均能够从他汀治疗中获益。我们观察到,阿托伐他汀可有效、快速降低冠脉事件,其疗效在治疗1~4个月就可显现,非他汀试验(手术控制高脂血症试验POSCH、胆汁酸螯合剂试验)降低LDL的益处在5年后才出现,这提示我们,他汀治疗患者获益的程度和时间可能与他汀多效性有关。
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稳定型冠心病的二级预防试验中,患者在他汀治疗1~2年后获益,LDL-C和CRP降得最低的患者获益最大,他汀治疗患者hsCRP的下降也与基线LDL-C水平无关。南妮特·温格教授提出,这是由于他汀对炎症反应、内皮功能和凝血等的多重作用所致。
积极降低胆固醇减少心肌缺血研究(MIRACL)共入选3086例非ST段抬高的急性冠脉综合征(ACS)患者,在症状出现后的24~96小时内予以阿托伐他汀80 mg或安慰剂治疗。阿托伐他汀治疗16周,患者再发缺血性事件相对危险降低16%(P=0.048)(图2)。患者的获益与基线LDL-C以及LDL-C水平降低无关。
普伐他汀或阿托伐他汀的评价和抗感染治疗-心肌梗死后溶栓22(PROVE IT-TIMI22)研究比较了阿托伐他汀80 mg或普伐他汀40 mg对ACS患者的疗效。结果显示,与中等剂量他汀治疗相比,强化他汀治疗具有更显著的临床益处,复合终点相对危险下降16%,P=0.005(图3),30天时死亡、心梗、再发ACS危险的下降具有统计学意义(P=0.048)。同时,阿托伐他汀强化治疗与CRP降低独立相关。该研究的获益在研究开始后的前30天就显现,远短于预期的时间,因此其作用可能不是由于LDL-C的降低。
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从替罗非班到辛伐他汀(A to Z)研究、MIRACL研究和PROVE IT研究结果显示,辛伐他汀对CRP的改变作用较小(17%),早期心血管事件也没有显著下降。而阿托伐他汀在ACS患者中降低CRP的程度分别为34%和38%,因此阿托伐他汀治疗早期就观察到患者心血管终点事件的发生率下降(16%和18%)。不同他汀降脂以外作用可能不完全相同。
强化降脂逆转动脉粥样硬化试验(REVERSAL)共入选657例需要进行冠脉造影的患者,随机给予阿托伐他汀80 mg或普伐他汀40 mg治疗,随访18个月显示,阿托伐他汀组斑块体积有所减退(-0.4%),而普伐他汀组则有所进展(+2.7%)。并且研究发现,在LDL-C、CRP和粥样斑块体积变化之间具有连续关系。
阿托伐他汀PCI前治疗减少ACS患者心肌损伤研究(ARMYDA-ACS试验)中,非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者PCI治疗前12小时预先使用阿托伐他汀80 mg或安慰剂治疗,阿托伐他汀组30天时的主要不良心脏事件(MACE)发生率显著低于安慰剂组(5%对17%),其主要是由于MI的减少,结果提示早期给予他汀治疗可以改善终点事件。在ARMYDA其他患者组中,阿托伐他汀40 mg治疗也可显著降低稳定性心绞痛患者MI的发生率(5%对18%,P=0.025),使造影剂肾病(CIN)发生率显著降低(3%对27%,P=0.0001),患者冠脉搭桥(CABG)术后房颤发生率显著降低(35%对57%,P=0.003)。
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一项稳定性冠心病患者强化降脂研究(TNT研究)显示,既往有心衰的患者使用阿托伐他汀80 mg强化治疗,心衰住院的相对危险下降41%(P=0.008),既往无心衰者下降13%(P=0.34)。与小剂量(10 mg)治疗相比,阿托伐他汀强化治疗可显著降低稳定性冠心病患者的心衰住院率,有心衰病史的患者获益最显著。在发生缺血性冠脉事件之前患者通常不会因心衰而住院,提示大剂量他汀治疗可能通过其他机制起作用。
总之,他汀以其对内皮功能、黏附分子表达、外膜新生血管形成、基质降解、细胞凋亡、炎症因子、血栓形成的多重作用使患者获益(图4)。
2. 老年ACS患者的管理策略
美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学部毛里齐奥·科恩(Mauricio Cohen)教授表示,老年患者的临床试验证据还不充足。有关ACS患者的临床研究中,老年患者仅占18%,而社区性研究(GRACE、NRMI、CRUSADE研究)中≥75岁的老年人则占38%。
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GRACE研究(一项ACS患者注册研究)显示,老年ACS患者发生NSTEMI的比例高于STEMI,同时43.3%的老年ACS患者临床表现不典型(年轻患者为29.4%)(图5)。另有研究表明,老年ACS患者从首发症状到就诊的延迟时间较年轻的患者更长,并有更多老年患者被误诊,75~84岁和>84岁的老年患者被误诊比例分别达35%和43%,这些患者都没有得到适当的治疗。
CRUSADE研究(一项血脂控制注册研究)表明,老年患者的传统危险因素如高血压、糖尿病减少,但是充血性心力衰竭(CHF)、肾功能不全、卒中等发生率却增高。接受导管术、PCI、CABG的老年患者比例低于较年轻的患者,老年患者接受的药物治疗也更少。
老年人群体力和功能储备下降,炎症调节异常,运动量、生理储备、营养状况和功能均是老年危险人群的标志物。对于老年患者治疗需要非常小心。ACC/AHA不稳定性心绞痛和NSTEMI指南中对于老年人群治疗的Ⅰ类建议为:选择治疗方法时应考虑患者的一般情况、合并疾病、认知状况和预期寿命,应注意降压药物在老年人群中的药代动力学和老年患者对该类药物的敏感性已发生改变,可以进行强化药物治疗和介入治疗,但应密切观察这些治疗的副作用。
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比较有创治疗策略和保守治疗的TACTICS-TIMI 18研究入选了UA/NSTEMI患者,年龄分层分析显示,65岁以下的患者有创治疗没有显著获益,而老年患者有创治疗获益更多,75岁以上患者死亡或MI的发生率为10.8%对21.6%。但是有创治疗增加了支出,安全性也降低,老年患者有创治疗组大出血和需要输血的比例增高。
总之,老年人在临床试验中的代表性不够,很难将临床试验的结果应用于临床实践。老年人属于高危人群,传统危险因素较少,但合并疾病增多,在调整患者抗栓药物剂量时应当考虑其肾功能。另外,老年患者往往表现不典型,容易误诊、延迟治疗,并且具有循证医学证据的治疗使用不足。目前的治疗应当以患者为中心,选择合适的方法、合适的药物,积极进行治疗。
3. 控制传统危险因素不足以预防介入后CVD进展
埃默里大学著名心脏介入专家斯宾塞·金(Spencer King)在报告中指出,药物治疗与介入治疗(PCI)同等重要,而仅仅干预传统危险因素尚不够。
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冠脉损伤是进展性疾病,将导致心梗和死亡。目前已证实PCI可能是缓解心绞痛的最好方式。稳定性冠心病患者研究的荟萃分析显示,PCI可缓解心绞痛,但是不改变患者MI和死亡率。药物治疗可以缓解心绞痛,降低心梗发生率,延长寿命。目前正在接受PCI的患者应该使用药物治疗来控制血压、治疗糖尿病和进行调脂治疗。
观察性研究表明,他汀治疗能够改善患者置入冠脉支架后1年的生存,死亡率降低49%。然而分析表明,他汀治疗通过降低胆固醇水平能够降低20%~30%的心血管事件相对危险,但很多LDL-C降低的患者仍持续发生心血管事件,尚有70%~80%的残余危险。如果患者LDL-C水平比较低,降低LDL-C的临床获益相对较小,此类患者更可能从降低LDL-C以外的其他途径中获益。
他汀降脂治疗有重要的抗炎机制,阿托伐他汀在稳定性心绞痛患者中能够使LDL-C和CRP均显著下降。
升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的研究显示,随HDL-C水平的升高,冠心病相对危险相应降低。ADVOCATE研究(一项调脂药物评价研究)使用烟酸+他汀联合治疗使HDL-C显著升高32%,同时降低LDL-C和升高HDL-C的策略延缓了冠脉狭窄的进展,并降低了心血管事件发生危险。ARBITER 2&3研究(联合使用烟酸和他汀预防AS进展研究)也显示,他汀+烟酸较他汀单药能够显著降低颈动脉内膜中膜厚度(CIMT),心脏事件也显著降低了60%(图6)。
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因此,临床医生需要应用新的调脂治疗策略以降低心脏事件危险,多因素干预和强化治疗能够使患者获益。
图1 未来发生心血管事件的危险因素
脂蛋白(a)
同型半胱氨酸
白介素-6
TC
LDL-C
细胞间黏附分子1
血清淀粉样蛋白A
载脂蛋白B
TC∶HDL-C
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hsCRP
hsCRP+TC∶HDL-C
0 1.0 2.0 4.0 6.0
未来发生心血管事件的相对危险
图2 阿托伐他汀可以显著降低ACS患者缺血事件复发
累计发生率(%)
20
15
10
5
0
安慰剂
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阿托伐他汀
(80 mg)
复合终点
相对危险
降低16%
P=0.048
0 4 8 12 16
随机后时间(周)
图3 PROVE IT研究显示阿托伐他汀强化治疗的早期、持续益处
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死亡或主要心血管事件(%)
30
25
20
15
10
5
0
主要复合终点
(死亡、MI、需要再隹院的UA、血运重建、卒中)
普伐他汀
(40 mg)
阿托伐他汀
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(80 mg)
复合终点
相对危险
降低16%
P=0.005
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
随访(月)
图4 他汀的多效性作用
减少血小板聚集,
血栓形成
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抗炎作用(细胞因子,
生长因子)
减少细胞凋亡
他汀
改善内皮功能
减少黏附分子表达
减少外膜新生血管
减少基质降解
(减少巨噬细胞和T细胞聚集,降低金属蛋白酶合成)
图5 不同年龄人群的冠心病症状不同
症状类型所占比例(%)
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50
40
30
20
10
0
中位年龄=65.8岁 中位年龄=72.9岁
47.9% 43.3%
年龄<65岁 年龄>75岁
23.9% 29.4%
典型19228例 不典型1763例
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老年人群的症状:呼吸困难(49%)、出汗(26%)、
恶心(24%)和晕厥(19%)。
图6 他汀+烟酸联合治疗显著减少心脏事件发生
发生事件的患者比例(%)
10
8
6
4
2
0
9.6%
下降60%
3.8%
他汀
烟酸+他汀, 百拇医药