ESMO 2008:再话舒尼替尼
舒尼替尼(索坦)是一种多靶点口服靶向治疗药物,能抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及其他酪氨酸激酶(KIT、FLT3、RET),既具有直接抗肿瘤作用,也有抗新生血管形成活性。本届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,来自世界各地的专家学者对舒尼替尼在肿瘤治疗中的作用进行了全面交流。在目前临床应用较为广泛的转移性肾癌以及伊马替尼治疗失败的胃肠间质瘤领域,学者们进行了更加细化、全面的疗效评价和机制探讨。另外,众多研究者与参会者分享了舒尼替尼应用于其他肿瘤治疗领域的最新研究进展,如局部晚期或转移性非小细胞肺癌维持治疗、激素耐药的转移性前列腺癌治疗以及不可切除肝癌治疗,研究者同时还报告了舒尼替尼与吉西他滨、卡铂、紫杉醇、伊立替康、培美曲塞等药物联合治疗多种实体瘤的研究结果。限于篇幅,下面介绍部分学术交流内容。
■ 肾癌
针对转移性肾细胞癌(mRCC),美国学者莫泽尔(Motzer)等曾进行一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验,比较了舒尼替尼与α干扰素(IFN-α)一线治疗的疗效,论文发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2007, 356(2): 115]。该研究共纳入750例mRCC患者,所有患者此前未接受全身治疗,病变均可测量,东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)为0或1,肝、肾和心功能均较好。患者按1∶1随机分组,分别接受舒尼替尼口服(50 mg/d,用药4周后停药2周)或IFN-α皮下注射(9 MU,每周3次)治疗。2006年2月后,IFN-α组患者若疾病进展可交叉至舒尼替尼组。研究主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括客观有效率(ORR)、总生存期(OS)、安全性及患者自述转归。本届大会公布了该研究最终生存期分析、患者生活质量等方面最新结果。另外,西班牙、瑞典等国的研究表明,舒尼替尼治疗mRCC具有较高的成本效益比。
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舒尼替尼一线治疗突破2年生存期
法国里昂莱昂·贝拉尔(Léon Bérard)癌症治疗中心的尼格里尔(Negrier)等研究者带来了最终生存期分析结果:对于mRCC患者,采用舒尼替尼一线治疗的生存期长于IFN-α治疗,治疗相关不良事件与此前报告一致,安全性可以接受。
该研究此前进行第二次中期分析时PFS主要终点就已达到,本次报告的最新结果显示,舒尼替尼组和IFN-α组中位PFS分别为11个月和5个月(P<0.0001)。
另外,舒尼替尼组和IFN-α组ORR分别为47%和12%(P<0.0001),两组分别有11例和4例患者达到完全缓解。两组中位OS分别为26.4个月和21.8个月(P=0.051),尽管差异仅达边缘显著性,但分层分析(P=0.0491)以及校正基线期预后因素的多变量分析(P=0.0096)均表明,两组OS有显著差异。若考虑组间交叉因素,上述两组的中位OS分别为26.4个月和20.0个月(P=0.0362)。在研究后未接受其他治疗的患者中,舒尼替尼组中位OS达IFN-α组两倍(28.1个月对14.1个月,P=0.003)。
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舒尼替尼治疗可提高生活质量
美国学者塞拉(Cella)等的报告表明,与IFN-α治疗相比,采用舒尼替尼治疗mRCC,患者症状更轻,生活质量更好。
研究者采用3种问卷评价健康相关生活质量(HRQoL):癌症治疗功能评价通用表(FACT-G),包括生理、社会/家庭、情感和功能状态4类共27项指标;癌症治疗功能评价-肾癌症状指数(FKSI),其中包括疾病相关症状(FKSI-DRS)指标;由欧洲生活质量研究组EQ-5D自评问卷派生的人群优先健康状况实用评分(EQ-5D指数)和患者自评总体健康状况视觉类比量表(EQ-VAS)。这些问卷评分越高,意味着症状越少,HRQoL越好。在每6周治疗周期的第1和28天,以及研究末或治疗停止时,患者完成上述问卷。
结果显示,在总体人群中,舒尼替尼组的所有HRQoL终点均显著优于IFN-α组。FKSI 15项指标中,舒尼替尼组有14项的均数高于IFN-α组,其中10项有显著性差异(表1)。FKSI-DRS 9项指标(表1黑体部分)中,舒尼替尼组有6项显著较高。
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■ 链接 舒尼替尼治疗mRCC:高效价比
欧洲的研究者们也关注舒尼替尼一线治疗mRCC的效价比问题。迪亚兹(Diaz)等通过对西班牙Ⅱ/Ⅲ期临床试验非直接对比,分析了舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗+IFN-α的成本效益比(cost-effectiveness)和成本效用比(cost-utility),发现三者中舒尼替尼治疗的无进展寿命-年(PFLY)、寿命-年(LY)、质量校正寿命-年(QALY)等有效性指标最好。穆尼尔(Munir)等则报告了瑞典的相关研究结果,他们通过对Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据进行非直接对比,认为舒尼替尼与索拉非尼、贝伐单抗+IFN-α及另一种靶向治疗药物(temsirolimus)相比具有较高的成本效益比。
■ 胃肠间质瘤
舒尼替尼已在多个国家获准用于治疗伊马替尼治疗失败/无法耐受的晚期胃肠间质瘤(GIST)患者,这是基于美国学者德梅特里(Demetri)等在《柳叶刀》[Lancet 2006, 368(9544): 1329]上发表的国际多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果。本届大会上,研究者对该研究的远期疗效进行了数据再分析(post-hoc)。
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伊马替尼无效GIST患者:舒尼替尼治疗有远期生存获益
比利时勒芬(Leuven)加斯苏伊斯堡(Gasthuisberg)大学医院的斯科夫斯基(Sch?觟ffski)等对该研究数据进行的最新统计学分析证实,对于伊马替尼治疗失败/无法耐受的GIST患者,舒尼替尼治疗具有远期生存获益,长期治疗安全性可接受、可预测。
该研究将伊马替尼治疗失败的GIST患者按2∶1随机分组,分别给予舒尼替尼(50 mg/d,每周期用药4周,停药2周)和安慰剂治疗。中期分析显示,舒尼替尼组肿瘤进展时间(TTP,P<0.0001)和OS(P=0.007)均显著长于对照组。由于两组已达显著差异,研究早期揭盲,对照组患者交叉至舒尼替尼组继续治疗。
在整个研究期间(双盲期+公开标签期),共有243例患者进入舒尼替尼组,118例患者进入对照组(其中104例揭盲后交叉至舒尼替尼组)。由于采用了交叉设计,时序检验、考克斯(Cox)模型、卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线等常规方法分析治疗对远期生存的影响时出现偏倚,分析结果显示舒尼替尼组和对照组中位OS分别为73.9周和64.9周(P=0.161)。
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为弥补这一偏倚,Sch?觟ffski等采用了等级结构失效保留时间(RPSFT)分析方法。该方法可估计如果不采用交叉设计两组间的疗效差异。结果显示,两组中位OS分别为73.9周和35.7周,舒尼替尼治疗组优势再次显现(P<0.001),与双盲期相当。
整个研究期间,最常见治疗相关不良事件为疲乏、腹泻、呕吐和皮肤脱色,多为1/2级,总体上可耐受,通过减量、停药或常规治疗可有效控制。
表1 FKSI指标评分最小二乘法均数
FKSI指标舒尼替尼组IFN-α组P值
体力不足2.622.21<0.0001
疲乏2.632.350.0046
疼痛3.072.940.0651
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骨痛3.303.150.0722
咳嗽3.443.14<0.0001
气短3.362.99<0.0001
能享受生活2.692.380.0023
睡眠良好2.702.390.0018
食欲良好2.332.040.026
能工作2.321.92<0.0001
体重下降3.543.320.0033
血尿3.973.980.554
担忧健康恶化2.692.560.1022
因发烧烦恼3.883.58<0.0001
因治疗副作用烦恼2.712.700.8831, 百拇医药
■ 肾癌
针对转移性肾细胞癌(mRCC),美国学者莫泽尔(Motzer)等曾进行一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验,比较了舒尼替尼与α干扰素(IFN-α)一线治疗的疗效,论文发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2007, 356(2): 115]。该研究共纳入750例mRCC患者,所有患者此前未接受全身治疗,病变均可测量,东部肿瘤协作组体能状态评分(ECOG PS)为0或1,肝、肾和心功能均较好。患者按1∶1随机分组,分别接受舒尼替尼口服(50 mg/d,用药4周后停药2周)或IFN-α皮下注射(9 MU,每周3次)治疗。2006年2月后,IFN-α组患者若疾病进展可交叉至舒尼替尼组。研究主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括客观有效率(ORR)、总生存期(OS)、安全性及患者自述转归。本届大会公布了该研究最终生存期分析、患者生活质量等方面最新结果。另外,西班牙、瑞典等国的研究表明,舒尼替尼治疗mRCC具有较高的成本效益比。
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舒尼替尼一线治疗突破2年生存期
法国里昂莱昂·贝拉尔(Léon Bérard)癌症治疗中心的尼格里尔(Negrier)等研究者带来了最终生存期分析结果:对于mRCC患者,采用舒尼替尼一线治疗的生存期长于IFN-α治疗,治疗相关不良事件与此前报告一致,安全性可以接受。
该研究此前进行第二次中期分析时PFS主要终点就已达到,本次报告的最新结果显示,舒尼替尼组和IFN-α组中位PFS分别为11个月和5个月(P<0.0001)。
另外,舒尼替尼组和IFN-α组ORR分别为47%和12%(P<0.0001),两组分别有11例和4例患者达到完全缓解。两组中位OS分别为26.4个月和21.8个月(P=0.051),尽管差异仅达边缘显著性,但分层分析(P=0.0491)以及校正基线期预后因素的多变量分析(P=0.0096)均表明,两组OS有显著差异。若考虑组间交叉因素,上述两组的中位OS分别为26.4个月和20.0个月(P=0.0362)。在研究后未接受其他治疗的患者中,舒尼替尼组中位OS达IFN-α组两倍(28.1个月对14.1个月,P=0.003)。
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舒尼替尼治疗可提高生活质量
美国学者塞拉(Cella)等的报告表明,与IFN-α治疗相比,采用舒尼替尼治疗mRCC,患者症状更轻,生活质量更好。
研究者采用3种问卷评价健康相关生活质量(HRQoL):癌症治疗功能评价通用表(FACT-G),包括生理、社会/家庭、情感和功能状态4类共27项指标;癌症治疗功能评价-肾癌症状指数(FKSI),其中包括疾病相关症状(FKSI-DRS)指标;由欧洲生活质量研究组EQ-5D自评问卷派生的人群优先健康状况实用评分(EQ-5D指数)和患者自评总体健康状况视觉类比量表(EQ-VAS)。这些问卷评分越高,意味着症状越少,HRQoL越好。在每6周治疗周期的第1和28天,以及研究末或治疗停止时,患者完成上述问卷。
结果显示,在总体人群中,舒尼替尼组的所有HRQoL终点均显著优于IFN-α组。FKSI 15项指标中,舒尼替尼组有14项的均数高于IFN-α组,其中10项有显著性差异(表1)。FKSI-DRS 9项指标(表1黑体部分)中,舒尼替尼组有6项显著较高。
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■ 链接 舒尼替尼治疗mRCC:高效价比
欧洲的研究者们也关注舒尼替尼一线治疗mRCC的效价比问题。迪亚兹(Diaz)等通过对西班牙Ⅱ/Ⅲ期临床试验非直接对比,分析了舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗+IFN-α的成本效益比(cost-effectiveness)和成本效用比(cost-utility),发现三者中舒尼替尼治疗的无进展寿命-年(PFLY)、寿命-年(LY)、质量校正寿命-年(QALY)等有效性指标最好。穆尼尔(Munir)等则报告了瑞典的相关研究结果,他们通过对Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据进行非直接对比,认为舒尼替尼与索拉非尼、贝伐单抗+IFN-α及另一种靶向治疗药物(temsirolimus)相比具有较高的成本效益比。
■ 胃肠间质瘤
舒尼替尼已在多个国家获准用于治疗伊马替尼治疗失败/无法耐受的晚期胃肠间质瘤(GIST)患者,这是基于美国学者德梅特里(Demetri)等在《柳叶刀》[Lancet 2006, 368(9544): 1329]上发表的国际多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果。本届大会上,研究者对该研究的远期疗效进行了数据再分析(post-hoc)。
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伊马替尼无效GIST患者:舒尼替尼治疗有远期生存获益
比利时勒芬(Leuven)加斯苏伊斯堡(Gasthuisberg)大学医院的斯科夫斯基(Sch?觟ffski)等对该研究数据进行的最新统计学分析证实,对于伊马替尼治疗失败/无法耐受的GIST患者,舒尼替尼治疗具有远期生存获益,长期治疗安全性可接受、可预测。
该研究将伊马替尼治疗失败的GIST患者按2∶1随机分组,分别给予舒尼替尼(50 mg/d,每周期用药4周,停药2周)和安慰剂治疗。中期分析显示,舒尼替尼组肿瘤进展时间(TTP,P<0.0001)和OS(P=0.007)均显著长于对照组。由于两组已达显著差异,研究早期揭盲,对照组患者交叉至舒尼替尼组继续治疗。
在整个研究期间(双盲期+公开标签期),共有243例患者进入舒尼替尼组,118例患者进入对照组(其中104例揭盲后交叉至舒尼替尼组)。由于采用了交叉设计,时序检验、考克斯(Cox)模型、卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)曲线等常规方法分析治疗对远期生存的影响时出现偏倚,分析结果显示舒尼替尼组和对照组中位OS分别为73.9周和64.9周(P=0.161)。
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为弥补这一偏倚,Sch?觟ffski等采用了等级结构失效保留时间(RPSFT)分析方法。该方法可估计如果不采用交叉设计两组间的疗效差异。结果显示,两组中位OS分别为73.9周和35.7周,舒尼替尼治疗组优势再次显现(P<0.001),与双盲期相当。
整个研究期间,最常见治疗相关不良事件为疲乏、腹泻、呕吐和皮肤脱色,多为1/2级,总体上可耐受,通过减量、停药或常规治疗可有效控制。
表1 FKSI指标评分最小二乘法均数
FKSI指标舒尼替尼组IFN-α组P值
体力不足2.622.21<0.0001
疲乏2.632.350.0046
疼痛3.072.940.0651
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骨痛3.303.150.0722
咳嗽3.443.14<0.0001
气短3.362.99<0.0001
能享受生活2.692.380.0023
睡眠良好2.702.390.0018
食欲良好2.332.040.026
能工作2.321.92<0.0001
体重下降3.543.320.0033
血尿3.973.980.554
担忧健康恶化2.692.560.1022
因发烧烦恼3.883.58<0.0001
因治疗副作用烦恼2.712.700.8831, 百拇医药