硝苯地平控释片血管内皮保护作用研究进展
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越来越多的证据表明,内皮细胞功能异常是动脉粥样硬化形成的早期表现和始动环节,也与动脉粥样硬化病变的进展及并发症的发生相关。因此,采用各种措施来预防、减轻和逆转内皮细胞功能异常具有非常重要的临床意义。
1. 钙拮抗剂的抗动脉粥样硬化作用
对高胆固醇喂饲的实验兔模型和人冠状动脉及颈动脉的研究已显示,钙拮抗剂有抗动脉粥样硬化的作用,其中硝苯地平相关研究最多。
硝苯地平控释片(nifedipine GITS)采用精确激光打孔和恒速控释技术将硝苯地平升级为均匀释放的长效制剂,大大减少了反射性激活交感神经等不良反应,使降压作用更平稳,抗动脉粥样硬化效果也更明确。例如,国际硝苯地平控释片治疗高血压研究(INSIGHT)的颈动脉分支研究显示,在降压程度相同的情况下,硝苯地平控释片组患者颈动脉内膜—中层厚度(IMT)的增加程度及增厚速率都显著低于利尿剂组。在日本心血管病多中心研究(JMIC-B)中,162例高血压合并冠心病患者被随机分配接受硝苯地平缓释片或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗3年。定量冠状动脉造影显示,ACEI组患者冠状动脉狭窄节段的平均最小管径比基线时显著缩小[(-0.12±0.27)mm,P<0.001],硝苯地平组无明显改变[(+0.02±0.27)mm,P=0.543],两组间差异显著(P=0.002)。此外,硝苯地平组中冠状动脉病变呈进行性加重的患者显著少于ACEI组(P=0.019)。以上这些试验结果提示,硝苯地平防治冠状动脉病变进展的效益超过利尿剂或ACEI。
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2. 钙拮抗剂的抗动脉粥样硬化作用与其血管内皮保护作用有关
近年来研究显示,钙拮抗剂的抗动脉粥样硬化作用与其血管内皮保护作用有关。达格奈斯(Dagenais)等观察地尔硫卓、维拉帕米和硝苯地平预处理对离体大鼠心脏缺血-再灌注模型的冠状动脉血管调节能力的影响,发现3种药物都能显著改善缺血后内皮依赖性血管舒张,其中硝苯地平的作用最强。而且,使用不引起左心室血流动力学改变的小剂量硝苯地平就能增强内皮依赖性和非依赖性的冠状动脉舒张功能。
硝苯地平和西立伐他汀恢复冠状动脉内皮功能研究(ENCORE)是采用乙酰胆碱试验来评价冠状动脉内皮功能的一项最大规模的临床试验,研究共入选343例冠心病患者,随机分入安慰剂、单用硝苯地平控释片(30~60 mg/d)、单用西立伐他汀(0.4 mg/d)及联合应用硝苯地平控释片和西立伐他汀组治疗6个月。结果显示,只有硝苯地平控释片组的冠状动脉内皮细胞功能显著改善(图1)。值得一提的是,硝苯地平组患者治疗前后的平均血压以及平均低密度脂蛋白胆固醇水平基本相同,因此,硝苯地平改善冠状动脉内皮功能的效益可能并非主要来自降压或降脂作用,而是与其抗氧化特性,对内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达及活性的有益影响,以及长期治疗减弱血管平滑肌细胞对缩血管物质的反应等机制有关。
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3. 钙拮抗剂血管内皮保护作用机制探索
研究者对钙拮抗剂特别是硝苯地平保护和改善血管内皮功能的机制仍在不断探索。
贝克尔斯(Berkels)等发现,猪的离体主动脉内皮细胞以及冠状动脉内皮细胞经硝苯地平处理后,一氧化氮(NO)的释放量显著增加而反应性氧自由基的生成显著减少,提示硝苯地平能通过抗氧化机制增加内皮细胞NO的生物利用度。福冈(Fukuo)等发现,在内皮细胞与血管平滑肌细胞联合培养的条件下,硝苯地平剂量依赖性地上调内皮细胞超氧化物歧化酶(SOD)的表达和活性,但在内皮细胞单独培养或血管平滑肌细胞单独培养的条件下均没有这种作用。硝苯地平还能促进平滑肌细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF),缓激肽B2受体拮抗剂能抑制这种促VEGF生成作用,用中性化抗体拮抗VEGF后能抑制硝苯地平对内皮细胞SOD的上调作用。
这些研究提示,硝苯地平可通过刺激邻近血管平滑肌细胞生成VEGF间接地上调内皮细胞SOD的表达,而SOD的表达及活性上调将促使内皮细胞NO生成增加,进而改善内皮功能。苏达诺(Sudano)等报道,原发性高血压患者在接受硝苯地平控释片(30~60 mg/d)治疗24周后,不仅血压显著下降,而且由动脉内滴注内皮素1引起的血管收缩作用显著减弱,通过滴注乙酰胆碱反映的内皮细胞依赖性血管扩张能力得到改善。硝苯地平控释片的这些血管保护作用有助于解释随机临床试验中为什么该药能够显著减少主要心血管事件。
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日本学者杉浦(Sugiura)最近在高血压患者中评价了硝苯地平控释片治疗对内皮祖细胞(EPC)功能及数量的影响,开创了抗高血压药物作用机制研究的又一全新领域。已知动脉内皮功能的完整性取决于其受损程度和人体自身修复能力。内皮受损后的修复机制主要有两种,一是损伤部位附近的成熟祖细胞在局部复制,替代受损或失活的内皮细胞。在正常健康状态下,这一机制通常能维持正常的血管功能。但是如果存在危险因素,局部复制—修复过程就不足以维持内皮功能的完整性,需要从骨髓中动员EPC释放入周围血液循环,然后分化成具有内皮细胞特征的成熟细胞,为修复或替代受损内皮细胞提供“新鲜血液”。研究提示,循环中EPC的数量与心血管病的危险因素负相关,而与内皮细胞的功能正相关。
Sugiura等连续纳入37例新诊断为Ⅰ级高血压、经改良生活方式干预3个月以上血压仍未降至正常的男性患者,随机分入硝苯地平控释片组和对照组,在治疗前和治疗4周后测量血压,采血测定循环中CD34+ CD133+祖细胞(CPC)和EPC,并通过用标准超声方法测定肱动脉部位内皮依赖性血流介导的血管扩张能力(FMD)来评价血管内皮功能。结果显示,在硝苯地平控释片治疗后,CPC和EPC的数量均显著增多,FMD显著增加,内皮功能改善(图2),CPC数量增加的百分率与FMD增加的百分率正相关(图3)。此外,体外研究还显示,硝苯地平治疗能改善CPC的功能(分化、移行及对氧化应激的抵抗力)。这些结果表明,硝苯地平能改善高血压患者的内皮功能和EPC功能,硝苯地平保护血管内皮功能完整性的效益与它能增加循环中EPC 的数量及活性有关。
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总之,硝苯地平控释片在多项大型随机临床试验中显示能显著减少主要心血管事件绝非偶然,除降压作用外,该药还有显著的抗动脉粥样硬化及保护血管内皮功能的效益。硝苯地平改善内皮细胞功能的机制众多,已经初步证实的机制有抗氧化特性,增加eNOS表达,增加NO生物利用度,拮抗缩血管物质(如内皮素1),通过刺激血管平滑肌细胞生成VEGF间接上调内皮细胞SOD的活性等。最新的研究结果更使硝苯地平控释片成为第一个被证实能通过提升循环中EPC功能及数量来改善血管内皮功能的抗高血压药物。
图1 冠心病患者经硝苯地平控释片治疗6个月后,冠状动脉的内皮依赖性血管扩张功能显著改善
血管直径的变化
(与基线相比,%)
18
16
, 百拇医药
14
12
10
88%
(P<0.05)
18.8
10.0
安慰剂
硝苯地平控释片
Circulation. 2003;107:422-428
图2 硝苯地平控释片治疗4周后 FMD显著增加,CPC数量显著增多
FMD的变化(%)
, 百拇医药
40
20
0
-20
硝苯地平组
P<0.05
对照组
CPC的变化(%)
120
80
40
0
-40
, 百拇医药
P<0.05
图3 硝苯地平控释片治疗4周后 FMD显著增加,CPC数量显著增多,二者正相关
FMD增加(%)
100
75
50
25
0
-25
r=0.456, P<0.05
-100 0 100 200 300 400 500
CPC增加(%), 百拇医药