血管紧张素与心房颤动 .doc
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参见附件(328kb)。
综述
血管紧张素Ⅱ与心房颤动
心房颤动(简称房颤)是全世界范围内最常见的心律失常之一。在美国，约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约有40万例[1]。中国人房颤患病率为0.77%，80岁以上人群房颤患病率达7.5%[2]，估计全国房颤患者在1000万以上[3]。尽管导管消融治疗房颤取得了一定的疗效，但还不能有效地根治这一顽疾，特别是慢性房颤[4]。近年研究表明，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)与房颤的发生和维持有密切关系，而房颤导管消融后的病理过程也可能有AngⅡ参与，具体内容有以下几方面。
图3 肾素-血管紧张素系统
1. 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system, RAS)
血管紧张素原由肝脏产生，经肾素的作用转化为血管紧张素Ⅰ。肾素主要由肾脏入球小动脉近球细胞合成、贮存和释放，本身对心血管系统无直接的生理作用，作用在于激活血管紧张素原，使之转化为血管张素Ⅰ(angiotensinⅠ, AngⅠ)。正常血浆浓度的AngⅠ无生理活性，而是作为血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)作用的底物，被水解后形成AngⅡ。AngⅡ具有强烈的血管收缩作用，并可刺激醛固酮分泌。ACE在体内广泛存在，主要作用为将AngⅠ转换为AngⅡ，同时也可降解缓激肽。ACE是生成AngⅡ的限速因素。AngⅡ还可经氨基肽酶水解为血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ，AngⅢ)。AngⅡ可与其相应的两类型受体结合，即AT1受体和AT2受体，分别介导不同的生理效应。前者可导致血管收缩，促进醛固酮分泌，促进细胞增殖和产生促纤维化效应，后者则介导抗纤维化及抗增殖效应。此外，AngⅡ还可经糜酶途径生成。在机体的多种器官内存在局部RAS，局部AngⅡ与相应受体结合后也可产生前述的生理效应(图3)。
图4 肾素-血管紧张素系统在房颤机制中的作用
2. AngⅡ与心房颤动的关系
2.1 AngⅡ对心肌细胞跨膜离子流的影响
2.1.1 AngⅡ对K+电流的影响
AngⅡ可以影响参与心肌复极的离子电流，例如增强豚鼠心室肌细胞的IKr电流，减弱其IKs电流[5]。AT1受体与K+通道α-亚基Kv4.3耦联，可调节其细胞内分布和门控特性[6]。AngⅡ与AT1受体结合后可减弱细胞Ito电流的强度，延长心室肌动作电位时程[7]。AngⅡ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)，如losartan可延长离体心室肌细胞的动作电位并对跨膜离子流产生影响[8]。但有关ARB效应的研究结果并不一致。Losartan可阻断HERG\KLQT1和minK以及hKV1.5介导的电流，candesartan、eprosartan、irbesartan则抑制由hKv1.5、 HERG、 KLQT1、mink以及rKv4.3介导的电流[9]。上述资料表明RAS可以作用于离子通道，影响动作电位时程，干扰心电兴奋的扩布，促进心电兴奋折返的发生。
2.1.2 AngⅡ对Ca2+电流的影响
L型Ca2+电流(ICa,L)和T型Ca2+电流 (ICa,T)均可为AngⅡ的作用所调节。AngⅡ可减弱大鼠心肌细胞的ICa,L电流，而AngⅡ作用于仓鼠心肌细胞时作用却相反，可增强心肌细胞的ICa,T电流[10，11]。研究表明，AngⅡ通过PKC途径产生此效应[12]。Ca2+超载参与快速房性心动过速引起的电学重构，由于阻断ICa,T电流可预防发生房颤，因此抑制RAS的益处可能系通过减弱AngⅡ介导的ICa,T电流而实现。但一些研究结果并不支持上述假说。较长时间(7d)的心房快速起搏可于犬心房产生电学重构，并易于诱发房颤，但与对照组相比，enalapril对此现象并无显著影响[13]，而快速心房起搏引起心房的电学重构却可由ICa,T电流阻断剂mibefradil的作用而减轻[14]。这提示现已观察到的ACE抑制剂/ARB用于治疗房颤的益处可能主要并非通过ICa,T电流机制[15]。AngⅡ及其受体拮抗剂还可对肺静脉细胞的电生理学特性产生影响[16]。房颤发生机制中，肺静脉肌袖是最重要的局灶，因此有人研究了AngII对肺静脉肌袖细胞电生理特性的影响，发现AngⅡ可以诱发兔心肺静脉肌袖细胞的早期后除极现象，并增强其自律性。AT1受体拮抗剂Losartan在抑制其自律性的同时，可延长动作电位时程。此外还发现，AngⅡ可减弱外向K+电流，增强L-型Ca2+电流，而Losartan则可抑制上述现象。这些现象虽然可以解释ACE抑制剂或ABR治疗阵发性房颤的益处，但是否参与慢性房颤的发生和维持还有待深入研究。
2.2 AngⅡ对心房肌电学重构的影响
房颤发作或经快速心房刺激后心房肌组织的不应期缩短，同时不应期离散度增加，这一现象被称为心房的电学重构，不仅可以在动物实验中观察到，而且在人类心房肌组织中也存在这种现象[17]。心房肌这些电生理特性的变化使得心房的除极波波长缩短，使得多个折返和房颤维持成为可能。犬心房在快速起搏3h后出现显著的不应期缩短，而在犬心房快速起搏同时给予candesartan和captopril却可以消除这一现象，其心房不应期与对照组相比无显著差异，说明AngⅡ参与快速心房起搏时的电学重构过程。实验中在快速起搏同时给予AngⅡ所引起的心房不应期缩短的程度与对照组相比并无显著差异，提示体内AngⅡ水平已足以引起心房电学重构的变化[18]。既然抑制RAS有上述益处，那进一步延长快速心房起搏时间，是否仍可以显示出上述益处？有人发现，犬心房快速起搏5周，同时给予candesartan并不能改善缩短的心房不应期，提示AngⅡ可能仅参与房颤时早期的电学重构过程，但同时candesartan治疗组的心电兴奋由左心耳至低位右房的传导时间与对照组相比显著缩短[19]。这也许可以解释抑制RAS治疗房颤的益处。在动物实验的基础上，有人进行了人体观察，但发现注射AngⅡ对人类心房肌的不应期、不应期离散度、心电兴奋的传导速度以及房颤的可诱发性均无明显影响，这可能是因为注射AngⅡ并不能引起与房性心动过速时相同的组织学改变，或者AngⅡ并不参与产生心房的急性电学重构，而可能在心房的结构重构及组织重构(纤维化)中发挥重要的作用[20]。
2.3 AngⅡ对心房牵张状态的影响
ACE抑制剂的血流动力学效应包括扩张体循环血管、改善大动脉顺应性、降低体循环动脉血压。在心力衰竭患者，抑制RAS可减轻后负荷和收缩期的室壁应力，改善心功能[21]。心房内的压力急性升高可缩短心房肌的不应期而增加其易颤性，这可能通过牵张激活的离子通道而实现[22]。实验性心力衰竭犬存在二尖瓣反流，左心房张力增加，存在着心房肌牵张现象。二尖瓣反流可减慢心房肌电学兴奋的传导速度，易于发生房颤[23，24]。羊在接受主动脉-肺动脉分流手术之后，由于左心房内压力增高，心房肌受到牵张，其电生理特性相应发生改变(如动作电位缩短，ICa,L减弱) ......
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血管紧张素Ⅱ与心房颤动
心房颤动(简称房颤)是全世界范围内最常见的心律失常之一。在美国，约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约有40万例[1]。中国人房颤患病率为0.77%，80岁以上人群房颤患病率达7.5%[2]，估计全国房颤患者在1000万以上[3]。尽管导管消融治疗房颤取得了一定的疗效，但还不能有效地根治这一顽疾，特别是慢性房颤[4]。近年研究表明，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)与房颤的发生和维持有密切关系，而房颤导管消融后的病理过程也可能有AngⅡ参与，具体内容有以下几方面。
图3 肾素-血管紧张素系统
1. 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system, RAS)
血管紧张素原由肝脏产生，经肾素的作用转化为血管紧张素Ⅰ。肾素主要由肾脏入球小动脉近球细胞合成、贮存和释放，本身对心血管系统无直接的生理作用，作用在于激活血管紧张素原，使之转化为血管张素Ⅰ(angiotensinⅠ, AngⅠ)。正常血浆浓度的AngⅠ无生理活性，而是作为血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)作用的底物，被水解后形成AngⅡ。AngⅡ具有强烈的血管收缩作用，并可刺激醛固酮分泌。ACE在体内广泛存在，主要作用为将AngⅠ转换为AngⅡ，同时也可降解缓激肽。ACE是生成AngⅡ的限速因素。AngⅡ还可经氨基肽酶水解为血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ，AngⅢ)。AngⅡ可与其相应的两类型受体结合，即AT1受体和AT2受体，分别介导不同的生理效应。前者可导致血管收缩，促进醛固酮分泌，促进细胞增殖和产生促纤维化效应，后者则介导抗纤维化及抗增殖效应。此外，AngⅡ还可经糜酶途径生成。在机体的多种器官内存在局部RAS，局部AngⅡ与相应受体结合后也可产生前述的生理效应(图3)。
图4 肾素-血管紧张素系统在房颤机制中的作用
2. AngⅡ与心房颤动的关系
2.1 AngⅡ对心肌细胞跨膜离子流的影响
2.1.1 AngⅡ对K+电流的影响
AngⅡ可以影响参与心肌复极的离子电流，例如增强豚鼠心室肌细胞的IKr电流，减弱其IKs电流[5]。AT1受体与K+通道α-亚基Kv4.3耦联，可调节其细胞内分布和门控特性[6]。AngⅡ与AT1受体结合后可减弱细胞Ito电流的强度，延长心室肌动作电位时程[7]。AngⅡ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)，如losartan可延长离体心室肌细胞的动作电位并对跨膜离子流产生影响[8]。但有关ARB效应的研究结果并不一致。Losartan可阻断HERG\KLQT1和minK以及hKV1.5介导的电流，candesartan、eprosartan、irbesartan则抑制由hKv1.5、 HERG、 KLQT1、mink以及rKv4.3介导的电流[9]。上述资料表明RAS可以作用于离子通道，影响动作电位时程，干扰心电兴奋的扩布，促进心电兴奋折返的发生。
2.1.2 AngⅡ对Ca2+电流的影响
L型Ca2+电流(ICa,L)和T型Ca2+电流 (ICa,T)均可为AngⅡ的作用所调节。AngⅡ可减弱大鼠心肌细胞的ICa,L电流，而AngⅡ作用于仓鼠心肌细胞时作用却相反，可增强心肌细胞的ICa,T电流[10，11]。研究表明，AngⅡ通过PKC途径产生此效应[12]。Ca2+超载参与快速房性心动过速引起的电学重构，由于阻断ICa,T电流可预防发生房颤，因此抑制RAS的益处可能系通过减弱AngⅡ介导的ICa,T电流而实现。但一些研究结果并不支持上述假说。较长时间(7d)的心房快速起搏可于犬心房产生电学重构，并易于诱发房颤，但与对照组相比，enalapril对此现象并无显著影响[13]，而快速心房起搏引起心房的电学重构却可由ICa,T电流阻断剂mibefradil的作用而减轻[14]。这提示现已观察到的ACE抑制剂/ARB用于治疗房颤的益处可能主要并非通过ICa,T电流机制[15]。AngⅡ及其受体拮抗剂还可对肺静脉细胞的电生理学特性产生影响[16]。房颤发生机制中，肺静脉肌袖是最重要的局灶，因此有人研究了AngII对肺静脉肌袖细胞电生理特性的影响，发现AngⅡ可以诱发兔心肺静脉肌袖细胞的早期后除极现象，并增强其自律性。AT1受体拮抗剂Losartan在抑制其自律性的同时，可延长动作电位时程。此外还发现，AngⅡ可减弱外向K+电流，增强L-型Ca2+电流，而Losartan则可抑制上述现象。这些现象虽然可以解释ACE抑制剂或ABR治疗阵发性房颤的益处，但是否参与慢性房颤的发生和维持还有待深入研究。
2.2 AngⅡ对心房肌电学重构的影响
房颤发作或经快速心房刺激后心房肌组织的不应期缩短，同时不应期离散度增加，这一现象被称为心房的电学重构，不仅可以在动物实验中观察到，而且在人类心房肌组织中也存在这种现象[17]。心房肌这些电生理特性的变化使得心房的除极波波长缩短，使得多个折返和房颤维持成为可能。犬心房在快速起搏3h后出现显著的不应期缩短，而在犬心房快速起搏同时给予candesartan和captopril却可以消除这一现象，其心房不应期与对照组相比无显著差异，说明AngⅡ参与快速心房起搏时的电学重构过程。实验中在快速起搏同时给予AngⅡ所引起的心房不应期缩短的程度与对照组相比并无显著差异，提示体内AngⅡ水平已足以引起心房电学重构的变化[18]。既然抑制RAS有上述益处，那进一步延长快速心房起搏时间，是否仍可以显示出上述益处？有人发现，犬心房快速起搏5周，同时给予candesartan并不能改善缩短的心房不应期，提示AngⅡ可能仅参与房颤时早期的电学重构过程，但同时candesartan治疗组的心电兴奋由左心耳至低位右房的传导时间与对照组相比显著缩短[19]。这也许可以解释抑制RAS治疗房颤的益处。在动物实验的基础上，有人进行了人体观察，但发现注射AngⅡ对人类心房肌的不应期、不应期离散度、心电兴奋的传导速度以及房颤的可诱发性均无明显影响，这可能是因为注射AngⅡ并不能引起与房性心动过速时相同的组织学改变，或者AngⅡ并不参与产生心房的急性电学重构，而可能在心房的结构重构及组织重构(纤维化)中发挥重要的作用[20]。
2.3 AngⅡ对心房牵张状态的影响
ACE抑制剂的血流动力学效应包括扩张体循环血管、改善大动脉顺应性、降低体循环动脉血压。在心力衰竭患者，抑制RAS可减轻后负荷和收缩期的室壁应力，改善心功能[21]。心房内的压力急性升高可缩短心房肌的不应期而增加其易颤性，这可能通过牵张激活的离子通道而实现[22]。实验性心力衰竭犬存在二尖瓣反流，左心房张力增加，存在着心房肌牵张现象。二尖瓣反流可减慢心房肌电学兴奋的传导速度，易于发生房颤[23，24]。羊在接受主动脉-肺动脉分流手术之后，由于左心房内压力增高，心房肌受到牵张，其电生理特性相应发生改变(如动作电位缩短，ICa,L减弱) ......
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