[SCC2007]从各国心衰指南的问世谈该领域的若干进展 .doc
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参见附件(249kb)。
第九届中国南方(岭南)国际心血管病学术会议(简称岭南会)将于2007年4月5~8日在广州东方宾馆召开。
近几年国外一些国家和地区相继颁布了慢性心力衰竭(CHF)新的指南或防治建议，主要有美国ACC/AHA心力衰竭诊治指南(2005年)、欧洲心力衰竭诊治指南(2006年)、加拿大(SSL)心力衰竭诊治指南(2006年)，以及美国心力衰竭学会(HFSA)诊治指南(2006年)。这些指南引起了我国学者广泛的注意和兴趣。许多人提出了问题，为什么在这个时候要颁布新的CHF指南？对原来的指南进行全面修订的依据是什么？这些指南有什么临床意义？彼此之间有哪些异同？我们应该如何掌握和应用这些指南？
1、指南修订的必要性
国外多数原来的指南颁布于本世纪初或上一世纪末，迄今已有5～8年。这些指南都曾发挥了良好的作用，成为临床医师与CHF作斗争的重要和有效的武器。但在这段时间里，CHF的研究无论在基础还是临床上，无论药物应用还是辅助性心脏器械的研制上，都取得了令人瞩目的进展。这些进展在相当程度上改变了我们对CHF传统的认识，改变了我们对用于CHF防治的药物和器械疗效的评价，已有循证医学的新证据表明，调整和改变CHF的诊断和治疗方案，有可能改善CHF的预后，这是科学的进步，也是患者的福音。这种进步呼唤新的指南应运而生。
2、指南修订的根据--基础研究的新进展
基础研究可以醛固酮受体拮抗剂(Ald-A)作为例子。大量研究表明醛固酮(Ald)在心衰(HF)发生和发展中起着重要作用，Ald促进心肌、血管纤维化和器官重构，激活交感神经系统，抑制副交感神经系统，并导致压力感受器功能障碍，还使钾镁丢失，水钠潴留，引起容量负荷增加和电解质紊乱。Ald主要在肝脏灭活，首过效应后灭活85%；HF时肝功能减退，使其灭活减少，从而在体内蓄积，其量增加可达正常水平的4～5倍。研究还表明，HF时常用的一些药物并不能减轻或消除Ald的不良作用。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可抑制血管紧张素(Ang)Ⅰ转变为AngⅡ，但AngⅡ仍可经旁道、非ACE途径(例如胃促胰酶、组织蛋白酶)生成，AngⅡ水平并未降低(AngⅡ的逃逸现象)，Ald仍可大量生成。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)也不能阻断Ald的合成，因为研究表明，AngⅡ可转变为Ang2～8(Ⅲ)，循此途径Ald仍产生并发挥作用。Ald是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的"下游"产物，只要Ald继续大量产生，在CHF发生机制中起着重要作用的RAAS激活状态，就没有受到遏制，就继续发挥不良影响。因此，Ald-A的应用及其在防治CHF中的价值就日益显示出来，并受到重视和广泛认可。
3、指南修订的根据--临床研究的进展
临床研究仍可以Ald-A作为例子。在原来的各国(或地区)指南中，Ald-A仅列为可能有效的治疗CHF药物，这是因为当时循环医学证据还很缺乏，在此之前Ald-A用于CHF治疗的大型随机对照临床试验仅有RALE研究(1999年)。该研究入选1663例心功能Ⅲ级(70.5%)或Ⅳ级(29.5%)、LVEF<35%的HF患者，在常规抗HF治疗基础上分为螺内酯(25mg/d)组和安慰剂组，随访平均约2年。结果表明，不论患者HF病因如何，螺内酯显著改善重度HF患者的生存状况。还证实，产生这一有益作用的螺内酯剂量并不会出现可察觉的利尿作用，亦即螺内酯对重度HF的良好效益与其具有的利尿作用无关，而是药物自身的作用，可能通过拮抗Ald受体，从而抑制RAAS而产生的。该研究还发现，接受β受体阻滞剂(β-B)的亚组人群(约占总数的11%)，死亡率降低尤为显著。
不过，RALE研究并未回答螺内酯用于NYHAⅡ级或无症状性左室功能不全者是否也会有益？而且，该研究样本量并不大，观察和随访的时间不够长，其结果尚未得到其他同类研究证实。故在当时肯定以螺内酯为代表的Ald-A这一类药物能显著改善CHF患者预后的证据，从循证医学角度来评估，尚达不到A级水平；未将其列为对CHF治疗肯定有效的药物是可以理解的，也是正确的。
尔后的研究增加了证据的力度。这一证据来自EPHUSES研究(2003年)。该研究入选6632例心肌梗死后LVEF显著降低伴HF(或糖尿病)的患者。在抗HF常规治疗基础上，分为依普利酮组(25～50mg/d)或安慰剂组。依普利酮是一种新型Ald-A，较之螺内酯，其安全性更佳，且不会增加男性乳房发育。结果表明，依普利酮可显著减少HF患者的死亡和因HF住院率约15%，对LVEF<30%的患者这一有益作用尤为显著。
EPHUSES研究入选的患者状况大致与RALE研究相似，采用同一类药物，治疗方案基本一致，而样本量更大。两项研究的结果相同，均肯定了Ald-A对于重度CHF患者改善预后的疗效。这就使Ald-A这一类药物对CHF有益的证据水平提升到A级或至少接近A级。此时，在新的指南中将Ald-A列为治疗CHF有效的药物是顺理成章的事情。
4、指南修订的根据--循证医学产生新的证据
ARB是各国(或地区)新的指南中给予更积极和肯定评价的又一个防治CHF的药物。在原来的一些指南中，ARB也归为可能有效的药物。这一评价是建立在当时的循证医学证据(ELITEⅡ试验和Val+HeFT试验)的基础上。ELITE试验(1999年和2000年)比较了ARB洛沙坦(12.5～50mg/d)和ACEI卡托普利(12.5～50mg/d tid)对≥60岁、有症状的HF患者的疗效。共入选3152例。研究的主要终点总死亡率两组并无差异(17.7%比15.9%，P＝0.16)；猝死和心跳骤停复苏的发生率两组亦无差异(9.0%比7.3%，P＝0.08)。这一研究并未证实ARB优于ACEI，是一个中性的结果。Val-HeFT试验(2001年)结果稍有不同。该研究入选5010例，患者LVEF<40%，心功能Ⅱ~Ⅳ级伴左室扩大。在常规治疗(包括ACEI)基础上，分为缬沙坦组(40mg bid×2周，增至160mg bid的目标剂量)和安慰剂组。主要终点总死亡率两组相似，也是中性的，但二级终点病死率和心血管事件发生率的复合终点，缬沙坦组显著降低(P＝0.009)；此外，心功能状况、HF体征和症状以及生活质量等亦以缬沙坦组占优(P<0.001)。亚组分析表明，对于未用ACEI或β-B患者，或两者仅用其一者，缬沙坦可产生显著有益影响。正是Val-HeFT的有益结果，在当时的指南中将ARB列为可替代ACEI用于不耐受ACEI患者的一类药物，亦即非一线的主要使用药物。
这一状况在CHARM试验2003年颁布主要结果后有所改变。CHARM试验为ARB应用于CHF增添了新的更有力的证据。该试验分为3项分支研究：①替代组，入选不能耐受ACEI的患者；②合用组，在常规治疗(包括ACEI)基础上加用ARB(坎地沙坦)；③保持组，入选LVEF>40%的患者，此外还对所有应用ARB患者作分析(全体研究组)。结果表明，ARB可以替代ACEI用作一线药物(CHARM替代组结果)；ARB与ACEI合用对患者有益(CHARM合用组结果)；ARB对LVEF>40%患者有益 ......
第九届中国南方(岭南)国际心血管病学术会议(简称岭南会)将于2007年4月5~8日在广州东方宾馆召开。
近几年国外一些国家和地区相继颁布了慢性心力衰竭(CHF)新的指南或防治建议，主要有美国ACC/AHA心力衰竭诊治指南(2005年)、欧洲心力衰竭诊治指南(2006年)、加拿大(SSL)心力衰竭诊治指南(2006年)，以及美国心力衰竭学会(HFSA)诊治指南(2006年)。这些指南引起了我国学者广泛的注意和兴趣。许多人提出了问题，为什么在这个时候要颁布新的CHF指南？对原来的指南进行全面修订的依据是什么？这些指南有什么临床意义？彼此之间有哪些异同？我们应该如何掌握和应用这些指南？
1、指南修订的必要性
国外多数原来的指南颁布于本世纪初或上一世纪末，迄今已有5～8年。这些指南都曾发挥了良好的作用，成为临床医师与CHF作斗争的重要和有效的武器。但在这段时间里，CHF的研究无论在基础还是临床上，无论药物应用还是辅助性心脏器械的研制上，都取得了令人瞩目的进展。这些进展在相当程度上改变了我们对CHF传统的认识，改变了我们对用于CHF防治的药物和器械疗效的评价，已有循证医学的新证据表明，调整和改变CHF的诊断和治疗方案，有可能改善CHF的预后，这是科学的进步，也是患者的福音。这种进步呼唤新的指南应运而生。
2、指南修订的根据--基础研究的新进展
基础研究可以醛固酮受体拮抗剂(Ald-A)作为例子。大量研究表明醛固酮(Ald)在心衰(HF)发生和发展中起着重要作用，Ald促进心肌、血管纤维化和器官重构，激活交感神经系统，抑制副交感神经系统，并导致压力感受器功能障碍，还使钾镁丢失，水钠潴留，引起容量负荷增加和电解质紊乱。Ald主要在肝脏灭活，首过效应后灭活85%；HF时肝功能减退，使其灭活减少，从而在体内蓄积，其量增加可达正常水平的4～5倍。研究还表明，HF时常用的一些药物并不能减轻或消除Ald的不良作用。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)可抑制血管紧张素(Ang)Ⅰ转变为AngⅡ，但AngⅡ仍可经旁道、非ACE途径(例如胃促胰酶、组织蛋白酶)生成，AngⅡ水平并未降低(AngⅡ的逃逸现象)，Ald仍可大量生成。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)也不能阻断Ald的合成，因为研究表明，AngⅡ可转变为Ang2～8(Ⅲ)，循此途径Ald仍产生并发挥作用。Ald是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的"下游"产物，只要Ald继续大量产生，在CHF发生机制中起着重要作用的RAAS激活状态，就没有受到遏制，就继续发挥不良影响。因此，Ald-A的应用及其在防治CHF中的价值就日益显示出来，并受到重视和广泛认可。
3、指南修订的根据--临床研究的进展
临床研究仍可以Ald-A作为例子。在原来的各国(或地区)指南中，Ald-A仅列为可能有效的治疗CHF药物，这是因为当时循环医学证据还很缺乏，在此之前Ald-A用于CHF治疗的大型随机对照临床试验仅有RALE研究(1999年)。该研究入选1663例心功能Ⅲ级(70.5%)或Ⅳ级(29.5%)、LVEF<35%的HF患者，在常规抗HF治疗基础上分为螺内酯(25mg/d)组和安慰剂组，随访平均约2年。结果表明，不论患者HF病因如何，螺内酯显著改善重度HF患者的生存状况。还证实，产生这一有益作用的螺内酯剂量并不会出现可察觉的利尿作用，亦即螺内酯对重度HF的良好效益与其具有的利尿作用无关，而是药物自身的作用，可能通过拮抗Ald受体，从而抑制RAAS而产生的。该研究还发现，接受β受体阻滞剂(β-B)的亚组人群(约占总数的11%)，死亡率降低尤为显著。
不过，RALE研究并未回答螺内酯用于NYHAⅡ级或无症状性左室功能不全者是否也会有益？而且，该研究样本量并不大，观察和随访的时间不够长，其结果尚未得到其他同类研究证实。故在当时肯定以螺内酯为代表的Ald-A这一类药物能显著改善CHF患者预后的证据，从循证医学角度来评估，尚达不到A级水平；未将其列为对CHF治疗肯定有效的药物是可以理解的，也是正确的。
尔后的研究增加了证据的力度。这一证据来自EPHUSES研究(2003年)。该研究入选6632例心肌梗死后LVEF显著降低伴HF(或糖尿病)的患者。在抗HF常规治疗基础上，分为依普利酮组(25～50mg/d)或安慰剂组。依普利酮是一种新型Ald-A，较之螺内酯，其安全性更佳，且不会增加男性乳房发育。结果表明，依普利酮可显著减少HF患者的死亡和因HF住院率约15%，对LVEF<30%的患者这一有益作用尤为显著。
EPHUSES研究入选的患者状况大致与RALE研究相似，采用同一类药物，治疗方案基本一致，而样本量更大。两项研究的结果相同，均肯定了Ald-A对于重度CHF患者改善预后的疗效。这就使Ald-A这一类药物对CHF有益的证据水平提升到A级或至少接近A级。此时，在新的指南中将Ald-A列为治疗CHF有效的药物是顺理成章的事情。
4、指南修订的根据--循证医学产生新的证据
ARB是各国(或地区)新的指南中给予更积极和肯定评价的又一个防治CHF的药物。在原来的一些指南中，ARB也归为可能有效的药物。这一评价是建立在当时的循证医学证据(ELITEⅡ试验和Val+HeFT试验)的基础上。ELITE试验(1999年和2000年)比较了ARB洛沙坦(12.5～50mg/d)和ACEI卡托普利(12.5～50mg/d tid)对≥60岁、有症状的HF患者的疗效。共入选3152例。研究的主要终点总死亡率两组并无差异(17.7%比15.9%，P＝0.16)；猝死和心跳骤停复苏的发生率两组亦无差异(9.0%比7.3%，P＝0.08)。这一研究并未证实ARB优于ACEI，是一个中性的结果。Val-HeFT试验(2001年)结果稍有不同。该研究入选5010例，患者LVEF<40%，心功能Ⅱ~Ⅳ级伴左室扩大。在常规治疗(包括ACEI)基础上，分为缬沙坦组(40mg bid×2周，增至160mg bid的目标剂量)和安慰剂组。主要终点总死亡率两组相似，也是中性的，但二级终点病死率和心血管事件发生率的复合终点，缬沙坦组显著降低(P＝0.009)；此外，心功能状况、HF体征和症状以及生活质量等亦以缬沙坦组占优(P<0.001)。亚组分析表明，对于未用ACEI或β-B患者，或两者仅用其一者，缬沙坦可产生显著有益影响。正是Val-HeFT的有益结果，在当时的指南中将ARB列为可替代ACEI用于不耐受ACEI患者的一类药物，亦即非一线的主要使用药物。
这一状况在CHARM试验2003年颁布主要结果后有所改变。CHARM试验为ARB应用于CHF增添了新的更有力的证据。该试验分为3项分支研究：①替代组，入选不能耐受ACEI的患者；②合用组，在常规治疗(包括ACEI)基础上加用ARB(坎地沙坦)；③保持组，入选LVEF>40%的患者，此外还对所有应用ARB患者作分析(全体研究组)。结果表明，ARB可以替代ACEI用作一线药物(CHARM替代组结果)；ARB与ACEI合用对患者有益(CHARM合用组结果)；ARB对LVEF>40%患者有益 ......
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