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    醛固酮介导肾脏纤维化的机制

    中国医科大学附属第一医院肾内科(沈阳，110001) 姚 丽 王力宁

    肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素作用下，其固有

    细胞受损，发展到后期出现大量胶原积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，肾脏功能下降，甚至完全

    丧失功能。肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。已有大量的基础和临床研究表

    明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)在肾脏纤维化的过程

    中发挥重要作用，醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素，越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。

    1、醛固酮的合成及其影响因素

    醛固酮的合成包括经典合成途径(肾上腺)和非经典合成途径(肾上腺外) 。近年研究表明，多种

    组织和脏器，如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II 型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。醛固

    酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调

    节：肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素，以前两者更为重要，高钾与高肾素均可促进合

    成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA 表达，醛固酮合成增加。另有报道表明，血管紧张素转化酶抑制

    剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固

    酮的分泌。

    2、醛固酮的效应机制

    醛固酮通过基因(genomic actions of aldosterone)和非基因(non-genomic action of aldosterone)两种方

    式在体内发挥生理和病理效应。基因方式也被成为经典作用方式，是通过盐皮质激素受体(mineralocorticoid

    receptor，MR)介导的。未被激活的 MR，与伴侣分子如热休克蛋白 HSP90 和免疫亲和蛋白 HSP56 相结

    合，处于无活性状态。醛固酮与 MR 结合后，伴侣分子脱落，暴露核定位信号，MR迅速聚集核内，形

    成醛固酮- MR 复合簇，结合基因组激素应答元件，调控靶基因转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，发

    挥生物效应。醛固酮通过基因方式发挥的效应持续时间长，主要影响钠通道对钠的重吸收及 Na

    +

    /K+

    ATP

    酶的功能，刺激有丝分裂和胶原蛋白合成，参与脏器纤维化，可以被醛固酮受体拮抗剂抑制。非基因方

    式是醛固酮与细胞膜受体结合发挥作用，通过第二信使的级联反应触发生理和病理效应，1，4，5-三磷

    酸肌醇(IP3) 、二酰甘油、蛋白激酶 C等参与该过程，细胞内钙离子浓度变化引起cAMP应答元件连接

    蛋白磷酸化增加。膜受体的结合力较胞浆受体强。非基因方式作用时间迅速，参与细胞 Na

    +

    /H+

    交换，多

    不被醛固酮受体拮抗剂抑制。

    3、醛固酮与肾脏纤维化

    大量研究表明，慢性肾脏疾病动物模型和慢性肾衰竭患者普遍存在高醛固酮血症；醛固酮不仅调节

    水盐代谢，而且可以促进组织胶原沉积进而纤维化。肾脏本身产生的醛固酮在局部促进组织胶原沉积，上调致纤维化因子，影响细胞功能。现已证实，醛固酮作为一个独立的致纤维化因素，能强有力的刺激

    有丝分裂和胶原合成，促进肾脏纤维化。

    研究指出，醛固酮可以增加转化生长因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)的表达和

    释放。而 TGF-β能诱导肾脏固有细胞如肾小球系膜细胞、血管周围细胞表型转化为肌成纤维细胞，后

    者通过合成细胞外基质促进组织纤维化的形成。TGF-β还通过抑制胶原酶和基质溶解素的活性，促进金 121

    属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPS)以及纤溶酶原激活抑制因子-1

    (plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的表达，进而抑制细胞外基质的降解，促进肾组织纤维化的

    形成。在残余肾衰竭的动物模型中，Epstein等学者发现，外源性醛固酮通过诱导PAI-1 的表达，影响血

    管的纤维蛋白溶解，刺激氧化应激，参与纤维化的发生发展，加重肾小球硬化。在单侧肾切除所致高血

    压大鼠模型中，外源性醛固酮导致大鼠出现严重的高血压、蛋白尿和肾小球硬化；肾组织单核细胞趋化

    因子-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1) 、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素 1β(IL-1β)

    表达增加。上述因子促使肾小球基底膜增厚，细胞外基质堆积，加剧了肾小球硬化。MCP-1 还可以趋化

    和激活单核细胞至炎症部位，引起间质纤维化。血清醛固酮水平增高，还可以促进肾小管基膜增厚、小

    管上皮细胞萎缩、间质炎症细胞浸润、间质小动脉壁增厚，刺激肾间质 I型胶原合成和纤维连接蛋白分

    泌，上调 TGF-β表达，进一步诱导肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞发生表型转化，成为肌成纤维

    细胞，促进肾小管间质的纤维化。

    4、醛固酮受体拮抗剂

    动物试验和临床研究均证实醛固酮受体拮抗剂可以减少蛋白尿，减轻肾脏纤维化，延缓肾衰竭的进

    展。在 STZ-糖尿病大鼠模型中，醛固酮受体拮抗剂螺内酯通过减少细胞外基质蛋白-胶原、纤维连接蛋

    白的沉积，减轻肾脏的纤维化。在实验性环胞霉素 A 致肾损害模型中，螺内酯下调肾组织 TGF-β的表

    达，减少 I型胶原合成和纤维连接蛋白的分泌，减轻肾脏小管间质的纤维化。另有研究者对 2 期微量白

    蛋白尿的高血压病人进行了 24 周双盲研究，比较了醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂以及

    联合应用这两种药对肾脏的保护作用。结果显示，醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗使患者的白蛋白尿显著

    下降，其作用与血压的改变无关。

    螺内酯在拮抗醛固酮作用的同时，也会与孕酮和雄激素受体结合，导致性腺功能紊乱的副作用。新

    型选择性醛固酮受体拮抗剂 eplerenone，与孕酮和雄激素受体的亲和力很低，无上述性激素样的副作用，且抗盐皮质激素的活性为螺内酯的 2 倍，有较好的应用前景。在单侧肾切除致高血压大鼠模型中，eplerenone降低肾组织 MCP-1、IL-6 和 IL-1β的表达，减轻肾脏纤维化，减少尿蛋白，有效地保护了肾

    脏功能。

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    肾脏纤维化治疗新认识

    河南省人民医院(450003) 邵凤民

    肾脏纤维化是各种肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同途径和主要病理基础，包括肾小球硬化、肾小

    管萎缩、细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，最终要靠透析和肾移植来维持生命。一些细胞途

    径，包括系膜细胞和成纤维细胞活化，肾小管上皮-间充质细胞转分化(EMT) ，单核、淋巴细胞浸润，细胞凋亡等被认为参与了肾脏纤维化的发生发展。众多的促纤维化因子参与了肾脏纤维化的过程，血管

    紧张素Ⅱ、转化生长因子-β(TGF-β) 、结缔组织生长因子(CTGF) 、内皮素等在其中起了非常重要的

    作用。促纤维化启动的同时，抗纤维化因素也同时启动，如肝细胞生长因子(HGF) 、骨形成蛋白-7

    (BMP-7) 、核心蛋白聚糖、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)等。肾脏纤维化的细胞和分子

    机制已取得了显著的进展，抑制和延缓肾纤维化的药物也在不断推陈出新，本文就肾脏纤维化的细胞以

    及分子机制、治疗进展做一简单介绍。

    1、肾纤维化的细胞性活动

    肾纤维化的病理学表现为：肾小球硬化、小管间质纤维化、炎细胞浸润、肾小管萎缩、毛细血管损

    伤、足细胞缺失等肾实质性损伤。导致这些组织学表现的细胞性活动也十分复杂 ......