抗真菌药物的作用机制及耐药性.ppt
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参见附件(1485kb)。
抗真菌药物的作用机制及耐药性
真菌耐药的定义
* 真菌的耐药性是一个广泛的概念，即抗真菌药物对真菌感染治疗失败。
* 临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：
* (1)患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产生耐药。
* (2)由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的固有耐药的非优势菌成为优势菌。
* (3)患者一开始就被耐药的真菌感染。
真菌病目前存在的问题
> 发病率上升
> 预后严重病死率高(病死率念珠菌40%，侵袭性曲菌病50-100%)
> 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高
> 少见的真菌感染增多-(足根霉菌属、镰刀菌属等)-治疗困难
> 诊断困难
> 现有的抗真菌药-品种少，疗效不满意，毒性大
抗真菌药物的作用机制
* 影响真菌细胞膜合成
* 影响真菌细胞壁合成
* 影响真菌核酸合成
了解麦角甾醇
* 麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分
* 作用:
对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细胞膜的甾醇应该是C-4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
* 两性霉素B及其酯类制剂
* 吡咯类抗真菌药 咪唑类
三唑类
* 烯丙胺类药物
* 两性霉素B及其酯类制剂包括：
* 两性霉素B
* 两性霉素B含脂复合体(Abelcet,ABLC)
* 两性霉素硫酸胆甾醇(Amphotec,ABCD)
* 两性霉素B脂质体(AmBisome, L-AmB )
多烯类-两性霉素B
优点：抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点：蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入
脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血
液、低钾、心脏等)
给药需从小剂量递增
对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮
肤、毛发癣菌)
含脂两性霉素B
> 抗真菌作用与两性霉素B同
> 在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织
> 肾毒性低
> 某些含脂制剂的即刻反应较轻
> 适应证：深部(系统性)真菌感染
* 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者
* 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物的作用机制
* 与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内含物流失而造成菌体死亡。
* 通过刺激巨噬细胞，调整自体免疫功能。
多烯类药物产生耐药性的主要机制
通过编码5，6-甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细胞膜的亲和力。
对两性霉素B耐药菌的出现频率仍非常低。
吡咯类抗真菌药
* 咪唑类: 酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等
(口服吸收差，目前均作为局部用药)
* 三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
处于研究阶段
沙康唑
SDZ89-485
SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
> 优点：
> 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效
> 广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌
> 生物利用度好
> 缺点：
作用靶位对真菌的生存并非必需
吡咯类药物作用的作用机制
* 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶(14-DM) ......
抗真菌药物的作用机制及耐药性
真菌耐药的定义
* 真菌的耐药性是一个广泛的概念，即抗真菌药物对真菌感染治疗失败。
* 临床上患者通常通过3种途径感染耐药真菌：
* (1)患者体内定植或感染的真菌发生基因突变，从而产生耐药。
* (2)由于药物的选择压力作用，使患者体内原有或感染的固有耐药的非优势菌成为优势菌。
* (3)患者一开始就被耐药的真菌感染。
真菌病目前存在的问题
> 发病率上升
> 预后严重病死率高(病死率念珠菌40%，侵袭性曲菌病50-100%)
> 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高
> 少见的真菌感染增多-(足根霉菌属、镰刀菌属等)-治疗困难
> 诊断困难
> 现有的抗真菌药-品种少，疗效不满意，毒性大
抗真菌药物的作用机制
* 影响真菌细胞膜合成
* 影响真菌细胞壁合成
* 影响真菌核酸合成
了解麦角甾醇
* 麦角甾醇是构成真菌细胞膜的重要成分
* 作用:
对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构均起着重要的作用，而构成真菌细胞膜的甾醇应该是C-4位去甲基化的。
作用于真菌细胞膜的抗真菌药物
* 两性霉素B及其酯类制剂
* 吡咯类抗真菌药 咪唑类
三唑类
* 烯丙胺类药物
* 两性霉素B及其酯类制剂包括：
* 两性霉素B
* 两性霉素B含脂复合体(Abelcet,ABLC)
* 两性霉素硫酸胆甾醇(Amphotec,ABCD)
* 两性霉素B脂质体(AmBisome, L-AmB )
多烯类-两性霉素B
优点：抗真菌谱广，疗效确切
耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点：蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入
脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血
液、低钾、心脏等)
给药需从小剂量递增
对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮
肤、毛发癣菌)
含脂两性霉素B
> 抗真菌作用与两性霉素B同
> 在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织
> 肾毒性低
> 某些含脂制剂的即刻反应较轻
> 适应证：深部(系统性)真菌感染
* 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者
* 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
多烯类药物的作用机制
* 与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇发生交互作用，导致细胞膜产生水溶性的孔道，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致重要的细胞内含物流失而造成菌体死亡。
* 通过刺激巨噬细胞，调整自体免疫功能。
多烯类药物产生耐药性的主要机制
通过编码5，6-甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生了改变，导致细胞膜的流动性改变，降低了药物对细胞膜的亲和力。
对两性霉素B耐药菌的出现频率仍非常低。
吡咯类抗真菌药
* 咪唑类: 酮康唑、克霉唑、咪康唑和益康唑等
(口服吸收差，目前均作为局部用药)
* 三唑类: 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
处于研究阶段
沙康唑
SDZ89-485
SCH39304(SM8668)
新的三唑类特点
> 优点：
> 实验动物中对免疫缺陷动物真菌感染有效
> 广谱抗真菌药：条件致病真菌，包括非白念、耐Flu白念、曲霉菌、皮肤真菌
> 生物利用度好
> 缺点：
作用靶位对真菌的生存并非必需
吡咯类药物作用的作用机制
* 吡咯类药物作用的主要靶酶是14-α-去甲基酶(14-DM) ......
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