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    第五章 白血病的靶向疗法

    上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所

    王振义

    靶向疗法或靶向治疗尚无统一公认的定义。广义来说，针对疾病发病机制的关键靶点，设计和制备相

    关的药物而治之有效的治疗方法，都可称为靶向治疗。例如：消化性溃疡的发病机制虽未完全阐明，但胃

    酸分泌过多、幽门螺杆菌感染、胃黏膜的正常保护作用失调等是此病发病机制中的重要环节，针对这些靶

    点，应用组胺 H2受体拮抗剂(如雷尼替丁等)、中和胃酸、抗螺杆菌感染，消化性溃疡病可治愈。近十

    多年来，由于研究技术的不断更新，尤其是在分子生物学领域中的进展，许多癌肿的发病机制已在分化、凋亡失常，有些分子、蛋白质甚至基因水平予以阐明，并在此基础(靶点)上制备靶向药物而治之有效，就引出了靶向治疗的概念。靶向治疗或疗法已成为恶性肿瘤(实体瘤和白血病)研究的热门课题。例如：

    近年来用针对上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)所设计和制备的抑制剂 gefitinib 治疗非小

    细胞肺癌，可使症状改善，肿块缩小。另一 EGFR-TK抑制剂 ZD1839口服可使 5种(肺、卵巢、头颈、前列腺、结肠)肿瘤稳定。trastuzumab是一种针对 HER-2的单抗，治疗114例转移性乳腺癌，26%有效，7例 CR。此外，尚有以蛋白体酶、RAS基因、TK 等为靶点的其他靶向药物，治疗各种实体瘤。

    第一节 白血病靶向疗法的来源及其靶点

    白血病靶向疗法的概念来自全反式维甲酸(ATRA)及砷剂治疗急性早幼粒细胞(APL)以及甲磺酸

    伊马替尼(格力卫)治疗慢性粒细胞白血病(CML)可取得很高疗效的启示。ATRA与化疗合用治疗 APL

    的完全缓解率(CR)已高达 95%，5 年存活率已达 70%。美国 ECCG 研究组总结了自 1973 年起 3 000

    例急性髓细胞白血病(AML)的 5年存活率，321 例过去用化疗治疗的 APL 病人，5 年存活率为 35%，而 174例用 ATRA治疗的 APL，5年存活率上升至 70%。砷剂治疗 APL的 CR也高达 88%~100%，5年

    存活率 92%.格力卫治疗CML血象CR率95%， Ph1

    染色体 9个月时 58%消失， 达到分子 CR。 毋庸置疑，ATRA治疗APL的机制是促进分化，砷剂在高浓度下促进 APL细胞凋亡，格力卫的作用机制是抑制酪氨

    酸激酶(TK)。但为何ATRA和砷剂对其他急性白血病有效者甚少？深入的研究发现，ATRA和砷剂都

    可降解致 APL 的融合蛋白 PML-RARα。BCR-ABL 在 CML 发病机制中起关键作用，格力卫能抑制

    BCR-ABL融合蛋白ABL中的 TK。这两种白血病应用不同的诱导剂和抑制剂都能取得很高疗效，事实上

    是靶向疗法的典范，因此掀起了白血病靶向治疗研究的热潮。根据靶点的性质，靶向疗法可分为基因、分

    子和机制靶向疗法。现将现已用于治疗白血病或正在研究的白血病靶向疗法的靶点(PML-RAR

    α,BCR-ABL除外)列于表 5-1。

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    表 5-1 白血病靶向治疗的靶点

    第二节 白血病靶向治疗的疗效

    一、基因

    与酪氨酸激酶(TK)有关的基因如下。

    1.FLT3(Fms-like 酪氨酸激酶3)基因 其结构可分为膜外区、膜旁区和膜内区，膜旁区有自身抑制

    TK的活性作用，膜内区含有2个 TK域，其 TK2区称为活化袢，具有 TK活性。该基因在不成熟的造血

    细胞、胎盘、性腺和脑组织中表达。在正常骨髓中，表达于早期造血前体细胞。70%~100%的 AML、前

    B 细胞 ALL、部分 T 细胞 ALL 和 CML 急淋变，表达高水平的 FLT3。据报道，17%的 AML 在膜旁区

    骨架上内部的短串联重复序列(ITD)发生突变。突变还可发生在活化袢区，常为天冬 835 酪氨酸，使 TK

    的活性增强。30%~50%的 AML发生 FLT3获得性突变。回顾性研究结果表明，伴有 FLT3突变的 AML

    预后不良。因此，FLT3已成为研究AL靶向治疗的靶点之一。现试用于临床的 FLT3抑制物有以下几种：

    (1)CEP-701：这是一种吲哚咔唑衍生物，体外与化疗有协同作用。以 CEP-701 60 mg/d，分 2次给药，治疗 5例复发或难治 AML患者，1例取得 CR。

    (2)MLN518(CT53518)(piperazinyl quanzoline 衍生物)：能抑制 PDGFR，c-Kit，FLT-3。一期临床试

    用，6例中 1例有效。

    (3)PKC412(对苯甲酰星形孢菌素)：II期临床应用于 AML患者，75 mg一日 3次,14例患者中有 1

    例外周血及骨髓中原始细胞呈一过性下降。

    (4) SU5416： O’Farrell等用 SU5416治疗 33例难治性 AML，虽然只有 2例部分有效，但观察到 7/17

    例中 FLT3 磷酸化受到抑制,尚有抗 FLT3抗体形成等。

    靶点 性质和作用 靶向药物 可用于治疗的白血病

    基因

    FLT3

    c-Kit

    PDGFR β

    RAS

    分子

    受体 TK，造血免疫调节

    受体 TK，造血，N细胞迁移成熟

    TK,生长因子细胞增生、分化、凋亡

    细胞增生、分化、凋亡,信号传递

    CEP-701,CT53518,PKC412,SU5416,EB10

    SU5416,SU6668，格力卫

    格力卫，法尼基转移酶抑制剂 R115777

    AML

    AML

    嗜酸细胞增多综合征

    AML

    CD33

    CD52

    CD20

    分化障碍

    组蛋白去乙酰

    化酶

    凋亡障碍

    Bcl-2

    膜蛋白，粒-单细胞上表达，85%AML 原始细胞上表达

    跨膜蛋白，大多数 T、B细胞上

    表达，恶性淋巴增生性病的淋巴

    细胞上表达大于正常

    B 淋巴细胞，B 淋巴恶性增生时

    高表达

    去乙酰化，抑制分化

    抑制凋亡

    Mylotarg

    alemtuzumab

    Campth-1H

    美罗华

    苯乙酸、丙戊酸、曲古柳菌素(TSA)

    反义寡核苷酸 G3139，砷剂

    AML

    B-CLL，多毛细胞白

    血病,幼淋细胞白血

    病

    B-CLL

    AML M2b型 AML

    MDS

    Bcl-2高表达 AML，多发性骨髓瘤，CML

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    2. c-Kit 该基因在造血、有些神经细胞迁移和成熟中起重要作用，表达于造血祖细胞、肥大细胞、生

    殖细胞及肠道的间质细胞。c-Kit 的基因结构也可分为 3 个区域：膜外区、跨膜区以及膜内区。膜内区含

    有 2个 TK。TK基因突变可见于AML、慢性髓系增生性疾病、胃肠道间质瘤、肥大细胞瘤、鼻咽淋巴瘤

    等。基因突变 D816V见于 5%的 AML，导致 TK 激活。用于临床上的 c-Kit 抑制剂有以下 2 种：

    (1)SU5416，SU6668： 能抑制c-Kit, VEGFR(血管内皮生长因子受体)，FLT3及 PDGFR。38例 c-Kit

    阳性的难治性 AML，用 SU5416 治疗，1例 CR，7 例部分缓解，缓解期 1～5 个月。

    (2)甲磺酸伊马替尼(格力卫)： 2003年 Kindler 报道 2例老年 AML(年龄分别为 64及 76岁)，一例

    为复发， 另一例为继发，用格力卫治疗都取得CR。但2004年他又报道21例难治或不能用化疗治疗的AML，年龄都大于18岁 ......