37+30天,他汀改善大血管手术患者心脏转归——DECREASE Ⅲ研究带来的启示与思考
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2008年9月在德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会(ESC)年会上,DECREASE Ⅲ研究(血管外科术后应用缓释氟伐他汀对心脏事件预后影响研究)为氟伐他汀应用于非心脏血管手术患者的多效性作用和安全性提供了有力的循证证据,证实了氟伐他汀应用于非心脏血管手术围手术期,可显著改善患者的心脏转归。
研究背景
围手术期 心血管事件高发
围手术期心血管事件是导致血管手术后患者预后不良的重要原因。在欧洲,每年约有4千万患者接受非心脏外科手术,其中40万(1%)患者在围手术期发生心肌梗死,因此而死亡的人数高达13.3万(0.3%)。特别是在接受非心脏血管手术的患者中,围手术期心肌梗死发生率逾2%。
既往研究结果显示,他汀类药物可能通过抗炎等多效性作用稳定斑块。然而,他汀是否可以改善非心脏血管手术患者的心脏转归,目前仍然缺乏前瞻性试验证据支持。此外,2007年发表的《中国成人血脂异常防治指南》明确指出,围手术期患者是他汀相关肌病的高危人群,因此,围手术期应用他汀的安全性也有待明确。
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研究设计
随机、双盲 安慰剂对照研究
DECREASE Ⅲ 研究为随机、双盲、安慰剂对照研究,2004年6月至2008年4月间入选497例接受择期血管外科手术且未接受过他汀治疗的荷兰患者。研究主要目的为评价在β受体阻滞剂治疗基础上应用氟伐他汀对接受血管外科手术者心脏的保护作用和安全性。
研究将入选患者随机分为2组,在给予所有患者β受体阻滞剂的基础上,分别给予2组患者氟伐他汀(80 mg/d,250例)或安慰剂(247例)。患者平均年龄为65.7岁,其中,39%有缺血性心脏病史(包括心肌梗死和心绞痛等),20%有糖尿病史,29%有卒中史。48%和39%的患者分别接受腹主动脉和下肢动脉重建术。手术中位时间为随机分组后37天。研究的主要终点为术后30天内心肌缺血发生率,次要终点为术后30天内心血管死亡与非致死性心肌梗死的复合终点。
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研究结果
氟伐他汀显著改善患者术后心脏转归
DECREASE Ⅲ研究结果显示,择期非心脏血管手术患者在围手术期间接受氟伐他汀治疗,心肌缺血发生率以及心肌梗死与心血管死亡复合终点事件发生率均显著降低。此外,围手术期氟伐他汀治疗并未增加不良反应如肝功能异常或肌病的发生率。
DECREASE Ⅲ研究发现,与安慰剂组相比,氟伐他汀组患者在术后30天内的心肌缺血发生率显著降低了47%(18.9%对10.9%,P=0.016),术后30天内心血管死亡与非致死性心肌梗死联合终点事件发生率显著降低了52%(10.1%对4.8%,P=0.039,图1)。对需治疗的患者数(NNT)进行分析显示,氟伐他汀每治疗13例患者,即可避免1例围手术期心肌缺血事件。
此外,与基线相比,氟伐他汀组患者术后30天内的超敏C反应蛋白(hsCRP)水平降低了21%,而安慰剂组升高了3%(P<0.001)。氟伐他汀组和安慰剂组患者的白细胞介素6(IL-6)水平分别较基线时降低了33%和4%(P<0.001,图2)
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在安全性方面,两组不良事件发生率相当。氟伐他汀组与安慰剂组中,因不良反应退出试验的患者比例分别为6.4%和 7.3%。此外,两组他汀常见不良反应发生率相似,氟伐他汀组与安慰剂组患者的磷酸肌酸激酶(CK)>10倍正常值上限发生率(4.1% 对3.1%,P=0.8)以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)>3倍正常上限发生率(3.1%对5.2%,P=0.3)均无显著差异(图3)。
启 示
氟伐他汀对非心脏血管手术患者围手术期的心脏益处可能与他汀降脂外效应有关。
既往LCAS研究(脂蛋白和冠状动脉粥样硬化研究)、FLARE研究(氟伐他汀血管成形术再狭窄研究)和LiSA研究(氟伐他汀对重度动脉粥样硬化的作用研究)等表明,氟伐他汀具有抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化,升高载脂蛋白A-Ⅰ和高密度脂蛋白胆固醇水平,减轻炎症反应,改善血管内皮舒张功能,抑制平滑肌细胞增殖和迁移,抗血小板和抗凝等作用,对动脉粥样硬化形成和发展的诸多环节均有一定作用。
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DECREASEⅢ研究显示,接受氟伐他汀治疗者的炎性因子水平显著降低,可能与围手术期患者的心脏转归显著改善有关。
另外,有研究者提出,冠状动脉痉挛可能是诱发围手术期心肌梗死的重要原因之一。近期发表在《美国心脏病学会杂志》(J Am Coll Cardiol)上的一项研究发现,氟伐他汀联合钙通道阻滞剂治疗可显著降低冠脉内注射乙酰胆碱诱发的冠脉痉挛,其效果优于钙通道阻滞剂单药治疗(P=0.0231)。这也许是患者预后得以改善的另一原因。
外周动脉粥样硬化性疾病是冠心病等危症,需积极进行他汀治疗
DECREASE Ⅲ研究中,48%和39%的患者拟行腹主动脉和下肢动脉重建手术,即约有87%的患者罹患外周动脉粥样硬化性疾病(PDA),而这些患者在入组前均未接受他汀治疗。
2007年《中国成人血脂异常防治指南》将PAD作为冠心病等危症,然而,临床上常因为这类患者的血脂水平不高而未给予他汀治疗。因此,本研究的另一项意义在于进一步明确PAD患者需要积极应用他汀治疗。
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氟伐他汀与临床常用心血管药物相互作用较少,可安全地应用于高危人群。
手术中的创伤、麻醉和失血等多种因素均对患者的肝肾功能有不利影响,加之术后常需要应用多种药物,因此需要谨慎选择围手术期用药。
氟伐他汀主要通过细胞色素酶P450同工酶2C9代谢,氟伐他汀并非P糖蛋白底物,不通过糖脂化途径清除,因此,氟伐他汀与临床常用心血管药物如华法林、钙通道阻滞剂、氯吡格雷、贝特类药物、地高辛和烟酸等药物的相互作用较少,因此,可安全联用上述药物。
DECREASE Ⅲ 研究结果证实,氟伐他汀可安全应用于高危人群。
思 考
首先,他汀可改善接受非心脏血管手术患者的心脏转归,这种益处是氟伐他汀的独特优势,抑或他汀类药物的类效应尚有待于进一步研究证实。
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其次,他汀对非心脏血管手术患者的预后改善作用是否由于他汀可抑制术中血管钳夹和(或)血液动力学变化带来的系统性炎症反应,从而减小了炎症反应造成的损伤?亦有待于更多循证医学证据解答。
再次,他汀降低终点事件发生风险的作用,在经皮介入治疗中与外科手术中是否一致? LIPS研究(氟伐他汀干预预防研究)恰好回答了这一问题。该研究纳入1677例首次接受冠状动脉介入治疗的患者,并随机给予其氟伐他汀80 mg/d或安慰剂。平均随访3.9年后结果显示,氟伐他汀治疗可使主要心血管不良事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死或再次血管重建)发生的相对风险下降22%(P=0.01),使糖尿病亚组和多支血管病变亚组患者发生上述不良心血管事件的相对风险分别下降47%(P=0.04)和34%(P=0.01)。
图1 氟伐他汀显著改善患者术后心脏转归
图2 氟伐他汀显著降低hsCRP和IL-6 水平
图3 氟伐他汀不良事件发生率与安慰剂相似, 百拇医药