ASCO·NCI·EORTC 共话癌症分子标志物
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KRAS基因突变状态预示帕尼单抗对结直肠癌的疗效,检测血清表皮生长因子受体(EGFR)突变可预判厄洛替尼治疗非小细胞肺癌转归,特定肿瘤蛋白提示部分胰腺癌患者可免于高难度手术治疗……这些都是第二届癌症分子标志物年会上公布的最新研究进展。该会议由美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国国立癌症研究所(NCI)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)共同主办,于2008年10月30日至11月1日在美国好莱坞举行。会上,围绕微小残留病变/外周血肿瘤细胞、EGFR抑制剂治疗患者筛选标志物、抗新生血管生成治疗疗效标志物以及生物标志物研究临床转化等,与会者进行了全方位交流。
标志物:KRAS
转移性结直肠癌
KRAS突变:帕尼单抗疗效不佳
会议公布了一项汇总分析结果:在转移性结直肠癌(mCRC)患者中,只有肿瘤KRAS基因为野生型的患者才对帕尼单抗治疗有反应,所有的有效性终点均显示,KRAS野生型患者转归优于KRAS突变型患者。
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帕尼单抗属于EGFR靶向单克隆抗体,美国已批准其单药治疗表达EGFR、化疗(伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶等)无效的mCRC患者。在加拿大和欧洲,该药的获准适应证除了上述条件外,还要求肿瘤KRAS基因为野生型。为了明确KRAS突变状态与帕尼单抗治疗mCRC疗效的相关性,美国加利福尼亚的弗里曼(Freeman)等对4项大规模研究进行了汇总分析。
所有研究中,795例患者接受帕尼单抗治疗,并且有可供检测的肿瘤组织。共有715例(90%)的肿瘤组织可检测KRAS。320例(45%)患者为KRAS突变型,帕尼单抗治疗均无效,客观有效率[ORR,完全缓解(CR)率+部分缓解(PR)率]为0,疾病稳定(SD)46例(14%)。与此相反,395例KRAS野生型患者的ORR为13%(CR 1例,PR 53例),另外151例为SD。
另外,KRAS野生型患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)也优于KRAS突变型者。该基因野生型和突变型患者的中位PFS分别为14.1周和7.3周[风险比(HR)0.42,95%可信区间(CI)0.36~0.50],中位OS分别为8.3个月和5.7个月(HR=0.63,95% CI 0.53~0.74)。
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研究者认为,这4项临床研究一致表明,帕尼单抗仅对KRAS野生型患者有效,因此在选择可给予该药物治疗的mCRC患者时,KRAS是有效的疗效预测标志物。
基因检测是癌症标志物研究的重要工具
■ 链接 EGFR靶向治疗另一疗效标志物:BRAF基因
稍早于ASCO-NCI-EORTC会议,EORTC、NCI和美国癌症研究学会(AACR)在瑞士日内瓦联合举行了分子靶向与癌症治疗研讨会。意大利都灵大学医学院的迪尼可尔安东尼奥(Di Nicolantonio)在会上报告,一种丝氨酸-苏氨酸激酶(BRAF)基因突变会导致抗EGFR治疗对mCRC患者无效。
研究者回顾性分析了114例mCRC患者的KRAS突变情况,并对其中KRAS野生型患者进行BRAF V600E突变分析。结果显示,80例KRAS野生型患者中有11例存在BRAF突变。帕尼单抗或西妥昔单抗治疗对BRAF突变型患者均无效,治疗有效患者中均无BRAF突变(P=0.028)。BRAF突变型患者PFS和OS均显著短于BRAF野生型患者。另外,体外实验证实,BRAF抑制剂可使BRAF突变结直肠癌细胞恢复对抗EGFR治疗的敏感性。
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研究者认为,KRAS突变可能导致30%~40%的mCRC抗EGFR治疗无效,而BRAF突变则可能造成另外的10%~15%治疗无效。若BRAF突变作为另一个疗效标志物得到证实,在启动EGFR靶向治疗前有必要同时检测KRAS和BRAF突变。
标志物:S100A2
胰腺癌
预测手术疗效亦有蛋白标志物
澳大利亚加尔文医学研究所的比安金(Biankin)等开展的研究表明,对于胰腺癌患者,S100A2钙结合蛋白是胰腺癌切除术疗效的最佳预测标志物,肿瘤不表达该蛋白者术后生存期显著长于表达该蛋白者。
研究共纳入601例患者,检测了17种候选标志物在肿瘤组织中的表达变化情况。多变量模型分析显示,无论是在研究的试验组(162例)还是验证组(439例)患者中,17种标志物中只有S100A2是患者生存的独立预测因子(HR 2.19,P<0.0001)。与局部晚期患者相比,S100A2高表达患者接受胰腺癌切除术无生存获益,但无S100A2高表达者则有10.6个月的生存优势(19.4个月对8.8个月,HR 3.23,P<0.0001)。更具重要意义的是,即使在手术切缘阳性或存在淋巴结转移的患者中,S100A2阴性者从胰腺癌切除术中仍可显著获益,中位生存期分别可达15.7个月(P=0.0007)和17.4个月(P=0.0002)。
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Biankin说,尽管该研究尚处于早期阶段,但仍表明S100A2检测有助于筛选胰腺癌切除术获益可能性最大的患者。另外,研究者正对其分子机制进一步研究,以明确其是否可作为治疗靶点。
(风满楼)
标志物:EGFR
晚期非小细胞肺癌
血EGFR突变预示靶向治疗转归不良
接受表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物厄洛替尼治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,若血液和肿瘤组织中同时存在EGFR基因突变,则其与只有肿瘤EGFR突变者相比生存转归较差。这是西班牙巴塞罗那加泰罗尼亚肿瘤研究所的塔隆(Taron)在会上报告的。
该研究纳入了2281例NSCLC患者,从中筛选出211例接受厄洛替尼一线或二线治疗的Ⅳ期患者,检测其肿瘤和血清EGFR基因,同时检测了该基因的第19外显子缺失和第21外显子L858R突变情况。
, http://www.100md.com
研究者在120例(57%)患者的肿瘤组织和血清中同时检出EGFR突变,其余91例患者只有肿瘤组织存在该基因突变。两组患者的肿瘤转移模式和治疗有效率均相似。18例患者出现疾病进展,其中15例(83.3%)有血清EGFR突变,无血清EGFR突变者则只有3例(16.7%,P=0.004)。血清EGFR突变者的疾病进展时间(TTP)短于无血清EGFR突变者,两者分别为12个月和17个月(P=0.05);中位生存期(MS)也是如此,分别为20个月和27个月(P=0.08)。
进一步分析血清EGFR突变情况,发现第19外显子缺失者转归优于L858R突变者,两者TTP分别为13个月和10个月(P=0.02),MS分别为32个月和14个月(P<0.001)。另外,在体能状态(PS)评分为2分的患者中,20例(75%)同时有血清和肿瘤EGFR突变,其中第19外显子缺失者TTP亦显著长于L858R突变者(32个月对11个月,P=0.02)。
可见,EGFR突变检测可作为基因分型无创辅助工具,用于厄洛替尼个体化治疗患者选择。(萧野)
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标志物:外周血肿瘤细胞
三阴性乳腺癌
靶向治疗疗效预判工具:CTC
外周血肿瘤细胞(CTC)和干细胞是会议讨论重点之一。乳腺癌转化研究联合会(TBCRC)的TBCRC001研究数据表明,对于三阴性乳腺癌患者,检测其基线或治疗早期CTC,可预测其治疗有效时间(TST,至进展或毒性时间)的长短。
TBCRC001是一项多中心随机对照Ⅱ期临床研究,旨在评价西妥昔单抗±卡铂对三阴性乳腺癌的疗效。为了探索疗效标志物,研究者采用两种方法检测了患者基线期及首次给药后7~14天的CTC水平,其后每月检测一次。检测方法包括CellSearch自动检测系统和免疫磁性富集流式细胞术(IE/FC)。评价两种方法检测结果的相关性,以及检测结果与TST的相关性。
该研究的102例患者中,65例至少在一个时间点同时用两种方法检测CTC。分析表明,无论采用哪种检测方法,基线期及首次随访时测得的CTC水平均与TST相关。CellSearch检测表明,基线CTC低水平和高水平者的TST分别为140天和107天(P=0.019),7~14天CTC低水平和高水平者的TST分别为160天和76天(P<0.0001)。IE/FC检测结果也类似,基线CTC低水平和高水平者的TST分别为129天和51天(P=0.049),7~14天CTC低水平和高水平者的TST分别为144天和39天(P<0.0013)。
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这些结果表明,CTC有望成为三阴性乳腺癌靶向治疗的早期标志物。(葛锐)
标志物:新生血管生成调节因子
妇科肿瘤
VEGF和脂联素:控制良恶转化“开关”?
会议另一个讨论重点是肿瘤新生血管生成标志物。一项研究表明,血管内皮生长因子(VEGF)可能在良性妇科肿瘤向恶性肿瘤转变过程中起促进作用。与此相反,脂联素则可能有抑制肿瘤恶变的作用。
新生血管生成受多种因素调节。其中,VEGF已得到了广泛研究,此外,近来研究发现数种内源性肽也参与“新生血管生成开关”控制。脂联素由脂肪组织生成,有益于内皮功能,具有抗新生血管生成和生长的作用。为了明确VEGF和脂联素水平在良性妇科肿瘤恶变过程中的指示意义,研究者采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测了60例女性患者的术前血清VEGF和脂联素水平。
60例患者中,30例罹患恶性妇科肿瘤,另30例则为非恶性肿瘤患者。恶性肿瘤患者的VEGF水平显著高于非恶性肿瘤患者,分别为620 pg/ml和361 pg/ml(P=0.02)。不同恶性肿瘤患者的VEGF水平各不相同,卵巢腺癌为884 pg/ml,子宫内膜癌为571 pg/ml,宫颈癌为349 pg/ml,外阴癌为484 pg/ml。与VEGF不同,恶性肿瘤患者的脂联素水平显著低于非恶性肿瘤患者,两者分别为3.38 mg/L和7.98 mg/L(P<0.001)。
研究者认为,VEGF可作为恶性妇科肿瘤的标志物,同时对脂联素有必要作进一步研究,以阐明其在癌症诊疗中的潜在价值。(武临), 百拇医药