纵览研究与共识 解析糖尿病治疗策略——2008年2型糖尿病治疗领域“大事”记
表 2008年公布的多项大规模强化降糖研究比较
研究
ACCORD
ADVANCE
VADT
UKPDS(2008年)
入选患者
心血管高危2型糖尿病患者(平均62岁),病程>10年
心血管高危2型糖尿病患者(平均66岁),病程>8年
心血管高危2型糖尿病患者(平均61岁),平均病程11.5年
新诊断2型糖尿病患者
, 百拇医药
平均随访时间(年)
3.5
5
6
30
(后续监测10年)
强化组所达到的 HbA1c(%)
6.4
6.5
6.9
7.0
强化降糖方案
可使用任何药物以快速降糖达标(HbA1c<6.0%)
, 百拇医药
以格列齐特缓释片为基础的治疗,缓慢降糖达标(HbA1c<6.5%)
多种药物治疗,几乎所有患者都使用了罗格列酮
磺脲类-胰岛素
二甲双胍
主要结果(强化组与常规组比较)
微血管转归
——
显著降低14%(P=0.01)① 新发和恶化肾病危险降低显著21%;② 新发微量蛋白尿危险显著降低9%;③ 新发大量蛋白尿危险显著降低30%
眼部和肾脏并发症无显著差异,但肾功能正常进展至微量或大量蛋白尿发生率显著降低(P=0.02)。
, 百拇医药
显著降低24% (P= 0.001)
显著降低16% (P= 0.31)
大血管转归
主要终点无显著差异,但非致死性心肌梗死风险下降24% (P=0.004)
大血管和微血管事件组成的主要复合终点显著降低10% (P=0.01),大血管事件发生风险有降低趋势(降低6%, P=0.32)
主要心血管事件复合终点无显著差异,其中心肌梗死、心力衰竭、冠脉血运重建、手术和心血管死亡的发生率也无显著差异
心肌梗死风险显著降低 15% (P= 0.01)
心肌梗死风险显著降低 33% (P= 0.005)
, 百拇医药
任何原因死亡
显著增加 22% (P=0.04)
无显著差异(降低7%, P=0.28)
无显著差异
显著降低 13% (P= 0.007)
显著降低 27% (P= 0.002)
强化组低血糖发生率(%/年)
4.6
0.7
4
(干预期)
, http://www.100md.com
磺脲类组:1.4
胰岛素组:1.8
评研究 强化降糖之争
就临床研究而言,2008年可能应被称为“强化降糖”年。在这一年中,探讨强化降糖对2型糖尿病患者远期转归影响的几项大规模研究结果陆续发布。年初控制糖尿病心血管危险行动研究(ACCORD研究)降糖分支因强化组死亡率增加而中止,而6月美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究(ADVANCE研究)和退伍军人糖尿病研究(VADT研究)并未显示强化降糖增加死亡风险,ADVANCE研究还证实强化降糖组患者有显著血管获益。到9月的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后续10年随访结果则显示,强化组患者不论微血管事件还是心肌梗死、全因死亡发生危险均显著降低。
Q: 为何同为强化降糖研究,研究结果却各有不同?
, http://www.100md.com
A: 不同治疗药物、治疗理念和治疗时间导致研究结果的差异。
ADVANCE、ACCORD和VADT研究都纳入病程较长的高危2型糖尿病患者,但它们在药物选择和治疗方式上不同。ACCORD研究可采用任何治疗方式,唯一目的是快速降糖达标,VADT研究对治疗方式也无特殊规定,但降糖目标值高于ACCORD研究,只有ADVANCE研究明确规定使用以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化治疗策略缓慢平稳降糖达标。再看研究结果,ACCORD研究显示强化降糖组死亡风险增加,VADT研究虽未显示死亡增加,但也未见强化降糖有明显血管益处,ADVANCE研究则观察到强化降糖显著改善复合血管终点,尤其是显著降低微血管事件发生风险。由此可见,选择合理的药物和保证治疗的安全性成为了人们不得不考虑的问题。
ADVANCE与UKPDS研究也有所不同,虽然二者都使用了磺脲类药物作为强化治疗药物,但前者纳入病程较长的高危2型糖尿病患者,后者则观察新诊断2型糖尿病患者,这可能是研究结果所示大血管事件影响不同的重要原因之一。在UKPDS研究20年的随访结果中,其实也未见心肌梗死发生危险显著降低,但经过后续10年的观察,虽然强化组和常规组糖化血红蛋白(HbA1c)水平已无差异,但强化组却出现了心肌梗死的显著减少。这提示,早期干预对改善患者远期大血管转归具有重要意义,当然也可能反映出治疗时程对转归的影响。如果对ADVANCE研究人群进行更长期的随访,也许能够看到强化组大血管事件的显著减少。
, 百拇医药
总之,强化降糖理念因以上研究而改变,人们将更加关注安全有效治疗策略的选择,以及早期全面综合干预策略的制定。
析共识 充分验证的核心治疗
10月,当人们还在热议降糖研究时,ADA和EASD联合发布了新版2型糖尿病治疗共识(简称《共识》),强调核心治疗的地位。该《共识》首要推荐以生活方式干预、二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素为基础的核心治疗,并称之为“已得到充分证实的、最有效的、成本效益最佳的降糖达标策略”。
Q:为何将磺脲类药物列为2型糖尿病核心治疗药物?
A: 磺脲类,尤其是第二代磺脲类药物达美康缓释片的疗效和安全性已得到充分证实。
已有50年历史的磺脲类药物不仅成为在糖尿病治疗循证历程中具有里程碑意义的UKPDS和ADVANCE研究的主要药物之一,而且在《共识》中被作为经充分验证的核心治疗药物之一予以首要推荐,其安全、有效的降糖作用以及良好的成本效益和应用便利性都成为了重要因素。
, http://www.100md.com
有效降糖并提供血管保护作用 磺脲类药物通过增加胰岛素分泌而发挥降糖作用,既往多项研究早已证实了其降糖疗效。现在,ADVANCE研究再次显示了其强效持久的降糖作用。ADVANCE研究中,患者初始就接受以达美康缓释片为基础的治疗,从每日1片(30 mg)开始,根据血糖水平可逐渐加量至每日4片,然后才加用其他药物。这种治疗方式使患者血糖平稳下降,3年时,HbA1c降至6.5%并长期维持稳定。而ACCORD研究即使采用任何方式(包括早期联合用药)尽可能降低血糖,最终HbA1c也只降至6.4%,未达到预设目标6.0%。
降糖之外,UKPDS研究后续10年随访结果和ADVANCE研究还显示磺脲类药物具有血管保护作用。前者证实早期使用磺脲类药物等治疗可显著降低心肌梗死、微血管事件和全因死亡危险,后者则证实达美康缓释片为基础的治疗可显著减少微血管事件。
安全且耐受性好 低血糖可能与心血管风险增加相关,也可能是ACCORD研究强化组患者死亡风险增加的重要原因之一。对磺脲类药物而言,低血糖副作用也一直是人们担心的问题。但是,随着磺脲类药物的不断更新和研究结果的证实,人们对低血糖的评价也更加全面。《共识》指出,磺脲类药物相关严重低血糖事件在老年人中相对较常见。而且,与第一代磺脲类药物(格列本脲或氯磺丙脲)相比,第二代磺脲类药物(格列齐特、格列美脲、格列吡嗪及其缓释剂型)相关低血糖事件发生风险较低。
, 百拇医药
已知UKPDS研究所用磺脲类药物为氯磺丙脲、格列本脲或格列吡嗪,ADVANCE研究则使用格列齐特缓释片(达美康缓释片),比较两项研究的低血糖事件可见,后者至少每年发生1次严重低血糖事件的患者比例仅为前者的1/4。而且,与ACCORD和VADT研究相比,ADVANCE研究强化组的低血糖事件发生率也最低,这与达美康缓释片本身的药物特性密切相关。研究已显示,达美康缓释片药代动力学平稳,服药1次能有效控制24小时血糖水平,不仅可很好地控制日间血糖,也使夜间低血糖发生的可能性降低。而且,缓释片与平片相比,在剂量降低的基础上只需每日服用1次就发挥持久降糖作用,不论从药物经济学还是从使用便利性来更都具有优势。
在该共识发布之前,磺脲类药物就已得到各类指南的推荐,如国际糖尿病联盟指南推荐其可作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药,并可与其他药物联合使用治疗肥胖患者。中国人群与西方人群相比,体质指数(BMI)较小,可能更加适合使用磺脲类药物。2007年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐,对于非超重患者可以在生活方式干预基础上使用磺脲类药物治疗。
总之,磺脲类药物经过长达50年的验证,成为了糖尿病治疗中经久不衰的优选之药,确立了核心治疗地位,而达美康缓释片作为重要的一分子,更以其良好的降糖效果和安全性带给患者更多益处。, http://www.100md.com
研究
ACCORD
ADVANCE
VADT
UKPDS(2008年)
入选患者
心血管高危2型糖尿病患者(平均62岁),病程>10年
心血管高危2型糖尿病患者(平均66岁),病程>8年
心血管高危2型糖尿病患者(平均61岁),平均病程11.5年
新诊断2型糖尿病患者
, 百拇医药
平均随访时间(年)
3.5
5
6
30
(后续监测10年)
强化组所达到的 HbA1c(%)
6.4
6.5
6.9
7.0
强化降糖方案
可使用任何药物以快速降糖达标(HbA1c<6.0%)
, 百拇医药
以格列齐特缓释片为基础的治疗,缓慢降糖达标(HbA1c<6.5%)
多种药物治疗,几乎所有患者都使用了罗格列酮
磺脲类-胰岛素
二甲双胍
主要结果(强化组与常规组比较)
微血管转归
——
显著降低14%(P=0.01)① 新发和恶化肾病危险降低显著21%;② 新发微量蛋白尿危险显著降低9%;③ 新发大量蛋白尿危险显著降低30%
眼部和肾脏并发症无显著差异,但肾功能正常进展至微量或大量蛋白尿发生率显著降低(P=0.02)。
, 百拇医药
显著降低24% (P= 0.001)
显著降低16% (P= 0.31)
大血管转归
主要终点无显著差异,但非致死性心肌梗死风险下降24% (P=0.004)
大血管和微血管事件组成的主要复合终点显著降低10% (P=0.01),大血管事件发生风险有降低趋势(降低6%, P=0.32)
主要心血管事件复合终点无显著差异,其中心肌梗死、心力衰竭、冠脉血运重建、手术和心血管死亡的发生率也无显著差异
心肌梗死风险显著降低 15% (P= 0.01)
心肌梗死风险显著降低 33% (P= 0.005)
, 百拇医药
任何原因死亡
显著增加 22% (P=0.04)
无显著差异(降低7%, P=0.28)
无显著差异
显著降低 13% (P= 0.007)
显著降低 27% (P= 0.002)
强化组低血糖发生率(%/年)
4.6
0.7
4
(干预期)
, http://www.100md.com
磺脲类组:1.4
胰岛素组:1.8
评研究 强化降糖之争
就临床研究而言,2008年可能应被称为“强化降糖”年。在这一年中,探讨强化降糖对2型糖尿病患者远期转归影响的几项大规模研究结果陆续发布。年初控制糖尿病心血管危险行动研究(ACCORD研究)降糖分支因强化组死亡率增加而中止,而6月美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究(ADVANCE研究)和退伍军人糖尿病研究(VADT研究)并未显示强化降糖增加死亡风险,ADVANCE研究还证实强化降糖组患者有显著血管获益。到9月的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后续10年随访结果则显示,强化组患者不论微血管事件还是心肌梗死、全因死亡发生危险均显著降低。
Q: 为何同为强化降糖研究,研究结果却各有不同?
, http://www.100md.com
A: 不同治疗药物、治疗理念和治疗时间导致研究结果的差异。
ADVANCE、ACCORD和VADT研究都纳入病程较长的高危2型糖尿病患者,但它们在药物选择和治疗方式上不同。ACCORD研究可采用任何治疗方式,唯一目的是快速降糖达标,VADT研究对治疗方式也无特殊规定,但降糖目标值高于ACCORD研究,只有ADVANCE研究明确规定使用以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化治疗策略缓慢平稳降糖达标。再看研究结果,ACCORD研究显示强化降糖组死亡风险增加,VADT研究虽未显示死亡增加,但也未见强化降糖有明显血管益处,ADVANCE研究则观察到强化降糖显著改善复合血管终点,尤其是显著降低微血管事件发生风险。由此可见,选择合理的药物和保证治疗的安全性成为了人们不得不考虑的问题。
ADVANCE与UKPDS研究也有所不同,虽然二者都使用了磺脲类药物作为强化治疗药物,但前者纳入病程较长的高危2型糖尿病患者,后者则观察新诊断2型糖尿病患者,这可能是研究结果所示大血管事件影响不同的重要原因之一。在UKPDS研究20年的随访结果中,其实也未见心肌梗死发生危险显著降低,但经过后续10年的观察,虽然强化组和常规组糖化血红蛋白(HbA1c)水平已无差异,但强化组却出现了心肌梗死的显著减少。这提示,早期干预对改善患者远期大血管转归具有重要意义,当然也可能反映出治疗时程对转归的影响。如果对ADVANCE研究人群进行更长期的随访,也许能够看到强化组大血管事件的显著减少。
, 百拇医药
总之,强化降糖理念因以上研究而改变,人们将更加关注安全有效治疗策略的选择,以及早期全面综合干预策略的制定。
析共识 充分验证的核心治疗
10月,当人们还在热议降糖研究时,ADA和EASD联合发布了新版2型糖尿病治疗共识(简称《共识》),强调核心治疗的地位。该《共识》首要推荐以生活方式干预、二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素为基础的核心治疗,并称之为“已得到充分证实的、最有效的、成本效益最佳的降糖达标策略”。
Q:为何将磺脲类药物列为2型糖尿病核心治疗药物?
A: 磺脲类,尤其是第二代磺脲类药物达美康缓释片的疗效和安全性已得到充分证实。
已有50年历史的磺脲类药物不仅成为在糖尿病治疗循证历程中具有里程碑意义的UKPDS和ADVANCE研究的主要药物之一,而且在《共识》中被作为经充分验证的核心治疗药物之一予以首要推荐,其安全、有效的降糖作用以及良好的成本效益和应用便利性都成为了重要因素。
, http://www.100md.com
有效降糖并提供血管保护作用 磺脲类药物通过增加胰岛素分泌而发挥降糖作用,既往多项研究早已证实了其降糖疗效。现在,ADVANCE研究再次显示了其强效持久的降糖作用。ADVANCE研究中,患者初始就接受以达美康缓释片为基础的治疗,从每日1片(30 mg)开始,根据血糖水平可逐渐加量至每日4片,然后才加用其他药物。这种治疗方式使患者血糖平稳下降,3年时,HbA1c降至6.5%并长期维持稳定。而ACCORD研究即使采用任何方式(包括早期联合用药)尽可能降低血糖,最终HbA1c也只降至6.4%,未达到预设目标6.0%。
降糖之外,UKPDS研究后续10年随访结果和ADVANCE研究还显示磺脲类药物具有血管保护作用。前者证实早期使用磺脲类药物等治疗可显著降低心肌梗死、微血管事件和全因死亡危险,后者则证实达美康缓释片为基础的治疗可显著减少微血管事件。
安全且耐受性好 低血糖可能与心血管风险增加相关,也可能是ACCORD研究强化组患者死亡风险增加的重要原因之一。对磺脲类药物而言,低血糖副作用也一直是人们担心的问题。但是,随着磺脲类药物的不断更新和研究结果的证实,人们对低血糖的评价也更加全面。《共识》指出,磺脲类药物相关严重低血糖事件在老年人中相对较常见。而且,与第一代磺脲类药物(格列本脲或氯磺丙脲)相比,第二代磺脲类药物(格列齐特、格列美脲、格列吡嗪及其缓释剂型)相关低血糖事件发生风险较低。
, 百拇医药
已知UKPDS研究所用磺脲类药物为氯磺丙脲、格列本脲或格列吡嗪,ADVANCE研究则使用格列齐特缓释片(达美康缓释片),比较两项研究的低血糖事件可见,后者至少每年发生1次严重低血糖事件的患者比例仅为前者的1/4。而且,与ACCORD和VADT研究相比,ADVANCE研究强化组的低血糖事件发生率也最低,这与达美康缓释片本身的药物特性密切相关。研究已显示,达美康缓释片药代动力学平稳,服药1次能有效控制24小时血糖水平,不仅可很好地控制日间血糖,也使夜间低血糖发生的可能性降低。而且,缓释片与平片相比,在剂量降低的基础上只需每日服用1次就发挥持久降糖作用,不论从药物经济学还是从使用便利性来更都具有优势。
在该共识发布之前,磺脲类药物就已得到各类指南的推荐,如国际糖尿病联盟指南推荐其可作为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药,并可与其他药物联合使用治疗肥胖患者。中国人群与西方人群相比,体质指数(BMI)较小,可能更加适合使用磺脲类药物。2007年版《中国2型糖尿病防治指南》推荐,对于非超重患者可以在生活方式干预基础上使用磺脲类药物治疗。
总之,磺脲类药物经过长达50年的验证,成为了糖尿病治疗中经久不衰的优选之药,确立了核心治疗地位,而达美康缓释片作为重要的一分子,更以其良好的降糖效果和安全性带给患者更多益处。, http://www.100md.com