替比夫定与恩替卡韦治疗慢性乙肝患者12周病毒动力学研究
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目前,国内外多个《慢性乙型肝炎管理指南》将乙肝病毒e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎治疗的终点定义为持续抑制乙肝病毒(HBV)复制和实现HBeAg血清学转换。我国食品药品监督管理局(SFDA)目前批准用于慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的药物包括两类,即核苷(酸)类似物与干扰素,核苷(酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。
上市前的Ⅲ期临床试验及上市后临床实践均显示,替比夫定具有较高的HBeAg血清转换率和强效、快速抑制HBV的作用。GLOBE研究(替比夫定与拉米夫定的头对头研究)已证明,对于指南推荐的治疗人群[基线丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2×正常上限(ULN)],替比夫定的HBeAg血清转换率显著高于拉米夫定(36%对27%,P<0.05)。对于HBeAg阳性患者,替比夫定自治疗12周开始,其抑制HBV作用即显著强于拉米夫定组(P=0.0154)。
恩替卡韦也具有快速、强效抑制HBV作用。恩替卡韦022研究表明,HBeAg阳性患者接受恩替卡韦治疗52周,HBV DNA平均下降6.9 log10 copies/ml,显著优于拉米夫定治疗组(P<0.001)。迄今为止,尚无直接比较替比夫定与恩替卡韦的临床研究,这引起广大临床医生的兴趣。
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基于此,由东金山(Dong Jin Suh)教授牵头,在韩国进行了一项多中心、头对头的2407研究,应用病毒动力学模型,比较替比夫定与恩替卡韦用药早期HBV DNA抑制程度及病毒动力学特征。
方法
研究设计
在这项随机、开放、对照与多中心研究中,患者全部来自韩国,共44例,均为未曾应用过核苷(酸)类似物治疗的肝功能代偿的HBeAg(+)慢性乙肝患者。入选标准:① 血清HBV DNA≥107 copies/ml (COBAS Amplicor PCR 法);② ALT≥1.3×ULN,且< 10×ULN。
患者按照1∶1比例被随机分为两组,即服用替比夫定600 毫克/天 (23例)或恩替卡韦0.5 毫克/天 (21例)。
采集患者在基线、治疗第2、3、5、8、10、12天和第3、4、6、8、12周时的血清,采用COBAS Amplicor 方法检测HBV DNA,用于病毒动力学模型的研究。病毒动力学参数采用HBV DNA双相数学模型计算:
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V (t)= (1-ε) p I (t)-cV(t)
I (t)= (1-η) β T(t)V(t)-δ I(t)
c:病毒清除率,ε:抑制病毒复制的效率因子,p:病毒复制率,β:新感染率,δ:感染细胞的消亡率,η:抑制新近感染的效率因子,V:血清病毒载量, I :复制病毒的感染细胞,T:未受感染的靶细胞。
统计学分析采用意向治疗分析(ITT),因为本研究为小样本研究,因此主要采用描述性统计分析方法。
评估指标
主要疗效指标:治疗12周时血清 HBV DNA 与基线值比较的平均下降值。
次要疗效指标:替比夫定与恩替卡韦治疗后的病毒动力学指标。
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结果
1. 患者基线特征:如表1所示,两组患者基线特征基本相同,其中替比夫定组男性患者比例略高于恩替卡韦组(78.3% 对57.1%)。所有患者均完成12周治疗。
2. 两组治疗后HBV DNA下降水平比较:经12周治疗,两组患者HBV DNA下降水平相当(图1),经过12周治疗,替比夫定组与恩替卡韦组HBV DNA下降水平分别为(6.6±1.6)log10 copies/ml和(6.5±1.5)log10 copies/ml。
3. 两组患者治疗后病毒动力学比较:采用上述HBV DNA双相数学模型,计算两组患者的病毒清除率、感染细胞的消亡率与抑制病毒复制的效率。如表2所示。两组患者各项指标比较无显著差异。进一步比较两组患者游离病毒半衰期和感染细胞半衰期,亦无显著性差异(图2、3)。
4. 安全性结果:两组患者对药物具有良好的耐受性。两组没有可疑的严重不良事件(SAE)报告。不良事件(AE)报告显示,恩替卡韦组(13例,61.9%)多于替比夫定组(9例,39.1%)。两组患者中均无周围神经病变报告。在恩替卡韦组,有3例肌酸激酶(CK)升高病例报告,替比夫定组仅1例。
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小结
在国际和国内的注册临床试验中,替比夫定和恩替卡韦均显示出强效抑制HBV作用, 这2种药物的抑制HBV复制能力显著强于拉米夫定。此外,替比夫定同时兼具高HBeAg血清转换率。
2407研究是一项首次头对头比较替比夫定和恩替卡韦的临床研究。结果显示,替比夫定与恩替卡韦早期抑制慢性乙肝HBV的病毒动力学参数(包括病毒复制被抑制的效率、游离病毒的半衰期、 感染细胞的半衰期)没有显著差异。这提示,两药在早期抑制慢性乙肝HBV复制方面能力相当。
图1 替比夫定组与恩替卡韦组治疗后HBV DNA下降情况相似
图2 两组患者游离病毒半衰期比较
图3 两组患者感染细胞半衰期比较
, 百拇医药 表1 两组患者基线特征表
指标
替比夫定组(23例)
恩替卡韦组(21例)
平均年龄[标准差(SD),岁]
36.2(9.62)
33.4(8.82)
男性患者比例(%)
78.3
57.1
种族(%)
亚洲韩国人(100%)
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亚洲韩国人(100%)
平均体重 (SD,kg)
68.8 (10.79)
64.2(17.54)
HBV DNA平均值(SD,log10)
10.29(1.6)
9.72 (1.7)
HBV DNA 范围(log10)
7.84~13.05
5.77~12.71
ALT平均值(SD,IU/L)
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163.1(125.2)
170.2(152.7)
表2 两组患者病毒动力学参数比较
指标
替比夫定组
恩替卡韦组
病毒清除率(每天)
平均值(±SD)
0.809(±0.390)
1.002(±0.82)
中位数
0.70
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0.83
感染细胞消亡率(每天)
平均值(±SD)
0.075(±0.023)
0.071(±0.028)
中位数
0.07
0.07
病毒复制被抑制的效率
平均值(±SD)
0.991 (±0.013)
0.992(±0.009)
中位数
1.00
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