肌肉松弛药的新进--吴新民2008 .doc
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参见附件(51kb)。
肌肉松弛药的新进展
北京大学第一医院麻醉科 100034
吴 新 民
摘要：运动神经末梢上存在有含?3亚单位乙酰胆碱受体，起正反馈作用。多种神经营养因子涉及乙酰胆碱受体集中在神经肌肉结合部。还有第二类由?8和?2组成突触后乙酰胆碱受体，它们对防止肌肉过度兴奋起保护作用。肌松药对中枢神经系统作用引起了重视并进行了研究。罗库溴铵为目前起效最快的非去极化肌松药，有广泛的应用前景。新型拮抗药环糊精衍生物Org25969不作用于胆碱酯酶，对毒蕈碱样受体和烟碱样受体无作用，能够直接和氨基甾类肌松药形成螯合，使得肌松药分子离开受体。
关键词：受体 乙酰胆碱 肌松药 罗库溴铵 拮抗药
一、神经肌肉的传导
正常的神经肌肉传导为神经兴奋产生的动作电位沿运动神经到达运动神经末梢，使得Ca2+经离子通道进入运动神经,并使储备型乙酰胆碱囊泡成为可移动型囊泡，并使可移动型囊泡移行到运动神经末梢的活动带与突触前膜迅速融合完成胞吐，将囊泡中乙酰胆碱释放到突触裂隙，与突触后膜上乙酰胆碱受体结合，使离子通道开放，Na+进入突触后膜，引起突触后膜去极化，促使整个肌细胞膜去极化，导致Ca2+通道开放，肌细胞内Ca2+浓度增加，肌细胞收缩。
近几年对神经肌肉传导研究的主要进展是涉及乙酰胆碱囊泡的转运，突触囊泡胞吐以及结合部受体的分型和功能的确定。
1、囊泡 每个神经末梢含有约50万个囊泡，每个囊泡直径60～100nm，含12 000个乙酰胆碱分子，浓度高达0.4M。囊泡内偏酸，pH5.2～5.5，轴浆内pH为7.0。神经轴轴浆中乙酰胆碱分子和转运蛋白结合，依赖囊泡膜上Mg2+依赖质子泵并消耗能量，将乙酰胆碱逆浓度差转运至囊泡中，同时将H+置换到囊泡外，每个乙酰胆碱分子和一个H+交换。
2、胞吐 神经冲动到达运动神经末梢，触发神经末梢的P-型Ca2+开放，Ca2+进入神经末梢。储备型囊泡借助囊泡蛋白(synapsin)与胞浆骨架结合，使得它不能够在轴浆中自由移动。当Ca2+进入神经末梢激活蛋白激酶II，蛋白激酶II使囊泡蛋白磷酸化，从而使囊泡蛋白与胞浆骨架解离，储备型囊泡成为可移动型囊泡。进入神经末梢的Ca2+能够促使可移动型囊泡移行到突触前膜，并与突触前膜融合，引起50～100个囊泡同步释放。释放乙酰胆碱后的囊泡立即再充满乙酰胆碱。突触裂隙为50nm。一个囊泡释放的乙酰胆碱能够激活2 000个乙酰胆碱受体。一个神经冲动能够激活40万～80万个乙酰胆碱受体。运动神经终板20～40μm，肌细胞直径为20～75μm，长1～30cm。乙酰胆碱受体突出到裂隙中11 nm，其间形成8.5 nm通道。突触后膜10 000～20 000个/μm2，每个运动神经终板含有5百万～2千万个乙酰胆碱受体，一个受体被激活，产生0.2μV电压，一个囊泡释放的乙酰胆碱同时激活2 000个乙酰胆碱受体，产生0.4mV电压。
3、受体 乙酰胆碱受体由?、?、?和?亚单位组成，?亚单位有9个不同的亚型(?1～?9)， ?亚单位有4个不同亚型(?1～?4),?、?、?各为一个亚单位。所有16个亚单位的基因已经克隆出来。骨胳肌中含有?1、?1、?、?和?亚单位(?1-?-?1-?-?1)，成人?亚单位替代?亚单位。脑中乙酰胆碱受体含有其他所有的亚单位，最常见的是?4和?2。近来证实有第二类突触后乙酰胆碱受体，它们由?8和?2组成，这些受体并不直接涉及神经冲动的传导。高浓度乙酰胆碱使之激活，使离子通道开放，选择性地使Ca2+进入细胞内，Ca2+激活蛋白激酶C,继而使第一类乙酰胆碱受体蛋白磷酸化，使其脱敏感，这是一种保护机制，防止肌肉过度兴奋。
运动神经末梢上存在有乙酰胆碱受体，这类受体含有?3亚单位，起正反馈作用，这些受体兴奋时，使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡，从而加速乙酰胆碱的释放。运动神经末梢还有易化型M1受体和抑制型M2受体。还有抑制型腺苷A1受体和易化型腺苷A2受体，易化型腺苷A2受体的功能在于清除和乙酰胆碱同时释放的ATP或肌肉收缩释放的ATP。作用于抑制型腺苷A1受体将抑制乙酰胆碱的释放。运动神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)可以通过cAMP调节机制使突触后乙酰胆碱受体磷酸化和脱敏感，CGRP的慢性作用能使使突触后乙酰胆碱受体数目上调。
近年来对于使乙酰胆碱受体在突触后膜的嵴部丛状排列的机制了解更加深入，神经冲动和神经营养因子调控着乙酰胆碱受体集中在运动神经终板，一些蛋白和神经肽(agrin, rapsyn, luminin, dystroglycan, adhalin, utrophin, sytrophin, spectrin)涉及乙酰胆碱受体集中在神经肌肉结合部，并固定于细胞骨架上。出生以前每个肌细胞和几个神经接触，形成几个神经肌肉结合部。生后大约两周仅一个运动神经末梢滞留于一个肌细胞上，形成单个运动神经终板。运动神经通过释放特定信使蛋白、突触的特异转录及活动依赖性抑制等三种机制调节乙酰胆碱受体选择性地在突触部位合成并成丛状排列。随着年龄的增长，神经肌肉结合部乙酰胆碱受体逐渐减少，出现空泡样结构，神经肌肉结合部外受体明显增加。制动能加速这种退行性的改变。现在已经确定引起突触外受体数目增加的转录因子是myoD、myogenin和myf4。高龄、制动、失去神经支配和败血症都将改变乙酰胆碱受体的数量和质量。给予琥珀胆碱后血清钾水平的增加直接与乙酰胆碱受体增加相关。
二、理想的肌松药
1、理想肌松药的条件 非去极化、起效迅速、作用可靠、个体变异小、作用可逆转、恢复迅速、无心血管作用、不通过胎盘、无蓄积、无组胺释放、代谢产物无活性。现在使用的苄异喹啉类肌松药多原型经肾脏排除，但能引起组胺释放，其肌松作用有时难于拮抗。氨基甾类肌松药肌松作用可靠，无组胺释放，多无心血管作用，但其代谢和排除明显依赖于肝肾功能。
常用肌松药的排泄途径
肌松药 肾 胆汁 代 谢
琥珀胆碱 -- -- 100%假性胆碱酯酶
阿曲库铵 6～10% -- 90%霍夫曼+羧基化
咪伐库铵 < 10% -- 90%假性胆碱酯酶
泮库溴铵 60～90% 20～30% 35%
维库溴铵 20～30% 50～60% 35%
罗库溴铵 20～30% 60～70% < 5%
2、新的肌松药 琥珀胆碱虽然起效最快，作用时间短，但属去极化肌松药，具有较多缺点，有的甚至能够引起严重的不良反应。目前临床使用的肌松药虽属非去极化肌松药，但起效时间都较慢，作用时间除米库氯铵外，亦嫌过长。因此，始终在积极地研制新的理想的肌松药。
1989年欧家农制药有限公司研制出了起效最快的非去极化肌松药罗库溴铵 ......
肌肉松弛药的新进展
北京大学第一医院麻醉科 100034
吴 新 民
摘要：运动神经末梢上存在有含?3亚单位乙酰胆碱受体，起正反馈作用。多种神经营养因子涉及乙酰胆碱受体集中在神经肌肉结合部。还有第二类由?8和?2组成突触后乙酰胆碱受体，它们对防止肌肉过度兴奋起保护作用。肌松药对中枢神经系统作用引起了重视并进行了研究。罗库溴铵为目前起效最快的非去极化肌松药，有广泛的应用前景。新型拮抗药环糊精衍生物Org25969不作用于胆碱酯酶，对毒蕈碱样受体和烟碱样受体无作用，能够直接和氨基甾类肌松药形成螯合，使得肌松药分子离开受体。
关键词：受体 乙酰胆碱 肌松药 罗库溴铵 拮抗药
一、神经肌肉的传导
正常的神经肌肉传导为神经兴奋产生的动作电位沿运动神经到达运动神经末梢，使得Ca2+经离子通道进入运动神经,并使储备型乙酰胆碱囊泡成为可移动型囊泡，并使可移动型囊泡移行到运动神经末梢的活动带与突触前膜迅速融合完成胞吐，将囊泡中乙酰胆碱释放到突触裂隙，与突触后膜上乙酰胆碱受体结合，使离子通道开放，Na+进入突触后膜，引起突触后膜去极化，促使整个肌细胞膜去极化，导致Ca2+通道开放，肌细胞内Ca2+浓度增加，肌细胞收缩。
近几年对神经肌肉传导研究的主要进展是涉及乙酰胆碱囊泡的转运，突触囊泡胞吐以及结合部受体的分型和功能的确定。
1、囊泡 每个神经末梢含有约50万个囊泡，每个囊泡直径60～100nm，含12 000个乙酰胆碱分子，浓度高达0.4M。囊泡内偏酸，pH5.2～5.5，轴浆内pH为7.0。神经轴轴浆中乙酰胆碱分子和转运蛋白结合，依赖囊泡膜上Mg2+依赖质子泵并消耗能量，将乙酰胆碱逆浓度差转运至囊泡中，同时将H+置换到囊泡外，每个乙酰胆碱分子和一个H+交换。
2、胞吐 神经冲动到达运动神经末梢，触发神经末梢的P-型Ca2+开放，Ca2+进入神经末梢。储备型囊泡借助囊泡蛋白(synapsin)与胞浆骨架结合，使得它不能够在轴浆中自由移动。当Ca2+进入神经末梢激活蛋白激酶II，蛋白激酶II使囊泡蛋白磷酸化，从而使囊泡蛋白与胞浆骨架解离，储备型囊泡成为可移动型囊泡。进入神经末梢的Ca2+能够促使可移动型囊泡移行到突触前膜，并与突触前膜融合，引起50～100个囊泡同步释放。释放乙酰胆碱后的囊泡立即再充满乙酰胆碱。突触裂隙为50nm。一个囊泡释放的乙酰胆碱能够激活2 000个乙酰胆碱受体。一个神经冲动能够激活40万～80万个乙酰胆碱受体。运动神经终板20～40μm，肌细胞直径为20～75μm，长1～30cm。乙酰胆碱受体突出到裂隙中11 nm，其间形成8.5 nm通道。突触后膜10 000～20 000个/μm2，每个运动神经终板含有5百万～2千万个乙酰胆碱受体，一个受体被激活，产生0.2μV电压，一个囊泡释放的乙酰胆碱同时激活2 000个乙酰胆碱受体，产生0.4mV电压。
3、受体 乙酰胆碱受体由?、?、?和?亚单位组成，?亚单位有9个不同的亚型(?1～?9)， ?亚单位有4个不同亚型(?1～?4),?、?、?各为一个亚单位。所有16个亚单位的基因已经克隆出来。骨胳肌中含有?1、?1、?、?和?亚单位(?1-?-?1-?-?1)，成人?亚单位替代?亚单位。脑中乙酰胆碱受体含有其他所有的亚单位，最常见的是?4和?2。近来证实有第二类突触后乙酰胆碱受体，它们由?8和?2组成，这些受体并不直接涉及神经冲动的传导。高浓度乙酰胆碱使之激活，使离子通道开放，选择性地使Ca2+进入细胞内，Ca2+激活蛋白激酶C,继而使第一类乙酰胆碱受体蛋白磷酸化，使其脱敏感，这是一种保护机制，防止肌肉过度兴奋。
运动神经末梢上存在有乙酰胆碱受体，这类受体含有?3亚单位，起正反馈作用，这些受体兴奋时，使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡，从而加速乙酰胆碱的释放。运动神经末梢还有易化型M1受体和抑制型M2受体。还有抑制型腺苷A1受体和易化型腺苷A2受体，易化型腺苷A2受体的功能在于清除和乙酰胆碱同时释放的ATP或肌肉收缩释放的ATP。作用于抑制型腺苷A1受体将抑制乙酰胆碱的释放。运动神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)可以通过cAMP调节机制使突触后乙酰胆碱受体磷酸化和脱敏感，CGRP的慢性作用能使使突触后乙酰胆碱受体数目上调。
近年来对于使乙酰胆碱受体在突触后膜的嵴部丛状排列的机制了解更加深入，神经冲动和神经营养因子调控着乙酰胆碱受体集中在运动神经终板，一些蛋白和神经肽(agrin, rapsyn, luminin, dystroglycan, adhalin, utrophin, sytrophin, spectrin)涉及乙酰胆碱受体集中在神经肌肉结合部，并固定于细胞骨架上。出生以前每个肌细胞和几个神经接触，形成几个神经肌肉结合部。生后大约两周仅一个运动神经末梢滞留于一个肌细胞上，形成单个运动神经终板。运动神经通过释放特定信使蛋白、突触的特异转录及活动依赖性抑制等三种机制调节乙酰胆碱受体选择性地在突触部位合成并成丛状排列。随着年龄的增长，神经肌肉结合部乙酰胆碱受体逐渐减少，出现空泡样结构，神经肌肉结合部外受体明显增加。制动能加速这种退行性的改变。现在已经确定引起突触外受体数目增加的转录因子是myoD、myogenin和myf4。高龄、制动、失去神经支配和败血症都将改变乙酰胆碱受体的数量和质量。给予琥珀胆碱后血清钾水平的增加直接与乙酰胆碱受体增加相关。
二、理想的肌松药
1、理想肌松药的条件 非去极化、起效迅速、作用可靠、个体变异小、作用可逆转、恢复迅速、无心血管作用、不通过胎盘、无蓄积、无组胺释放、代谢产物无活性。现在使用的苄异喹啉类肌松药多原型经肾脏排除，但能引起组胺释放，其肌松作用有时难于拮抗。氨基甾类肌松药肌松作用可靠，无组胺释放，多无心血管作用，但其代谢和排除明显依赖于肝肾功能。
常用肌松药的排泄途径
肌松药 肾 胆汁 代 谢
琥珀胆碱 -- -- 100%假性胆碱酯酶
阿曲库铵 6～10% -- 90%霍夫曼+羧基化
咪伐库铵 < 10% -- 90%假性胆碱酯酶
泮库溴铵 60～90% 20～30% 35%
维库溴铵 20～30% 50～60% 35%
罗库溴铵 20～30% 60～70% < 5%
2、新的肌松药 琥珀胆碱虽然起效最快，作用时间短，但属去极化肌松药，具有较多缺点，有的甚至能够引起严重的不良反应。目前临床使用的肌松药虽属非去极化肌松药，但起效时间都较慢，作用时间除米库氯铵外，亦嫌过长。因此，始终在积极地研制新的理想的肌松药。
1989年欧家农制药有限公司研制出了起效最快的非去极化肌松药罗库溴铵 ......
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