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编号:11699291
亚胺培南和美罗培南药物性肝损害.ppt
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    亚胺培南和美罗培南药物性肝损害

    药物临床信息参考 MCDEX

    人民医院药剂科临床药学组

    一、病历

    * 汪**,男,54岁,住院号:815771 入院日期:2008年8月8日因?°腹部重伤后5月,突发呼吸困难1周?±入外科ICU。

    * 入院诊断:1.挤压伤、肺栓塞。2.呼吸困难待查。3.感染性休克。处理上给予:8月20日倍能:1g,q8h,ivgtt抗感染治疗。

    * 患者从8月26日开始出现皮肤、巩膜黄染,肝酶指标和总胆红素,结合胆红素均高于正常值上限,并且从8月26日至9月2日出现进行性升高,患者精神差。9月1日:总胆红素:220umol/L(0-20) ,结合胆红素:186umol/L(0-5) 。

    * 9月2日停用倍能,加用易善复和双益健保肝,思美泰退黄,请求血液中心进行血液透析。9月3日起肝酶和胆红素指标逐渐下降,至9月8日,皮肤、巩膜黄染较前好转。总胆红素:29.2umol/L ,结合胆红素:0umol/L 。

    * 考虑:美罗培南引起的药物性肝损害。

    * 临床提出问题:

    ①是否有文献确切报道过美罗培南类似不良

    反应?发生率如何?

    ②不良反应发生是否与药物应用剂量有关?

    ③给药方式?

    二、亚胺培南和美罗培南的比较

    * 现状

    * 化学式

    * 作用机制

    * 抗菌谱

    * 耐药机制

    * 药代动力学

    * 药效学

    * 不良反应

    * 疗效系统评价

    * 给药方案

    1.现状

    2.化学式

    * 以亚胺培南为代表的第1代碳青霉烯类抗生素易

    * 受肾脱氢肽酶破坏,故需联合用药。以美罗培南为代

    * 表的碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基,从而获得

    * 了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性,可以单独给药。

    3.作用机制

    共同特点:

    ①抗菌谱广:G+,G-,需厌氧菌均有效,对真菌无效;

    ②抗菌作用强:抑制细菌细胞壁上蛋白质的合成,对G-是与PBP2,PBP3结合;对G+是与PBP1,PBP2结合,导致细菌形成无壁球状体,迅速肿胀、溶解而死亡;

    ③对多数细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定;

    ④具有PAE。碳青霉烯类药物对G+,G-呈明显的浓度依赖关系和时间依赖性。

    结合的PBP:

    ①亚胺培南:PBP2, PBP1a,PBP1b

    ②美罗培南:PBP2, PBP3 ,PBP1a,PBP1b

    PBP2:细菌变形为球形,初期杀菌能力强,易被巨噬细胞吞噬。

    PBP3:细菌变形为条形,初期杀菌能力不强,不易被巨噬细胞吞噬。

    4.抗菌谱

    * 可

    5.耐药机制

    以铜绿假单胞菌为例:

    * 院内获得性

    * 呼吸机相关性肺炎的首位病因

    * 引起的菌血症死亡率70%

    * 所有广谱抗菌素对其耐药已升高。

    膜孔蛋白(OprD) 丢失: (亚胺培南和美罗培南)

    膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上,通常转运碱性氨基酸,碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内,膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药。

    交叉耐药的机制:假单胞菌属

    * MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药,是最常见的耐药机制。但亚胺培南则不同。

    * 通道蛋白OprD的丢失可以导致对碳青霉烯的耐药。区别之一在于,美罗培南选择性更强。

    * 抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药,也能够影响其他种类抗生素的耐药性。

    * 氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药

    * 第三代头孢菌素可能引起对碳青霉烯的耐药性,第三代头孢菌素能够引发多重耐药。

    6.药代动力学

    脑脊液浓度:

    亚胺培南(1g):正常脑组织:0.6-0.9mg/L;脑

    膜炎:1.1-2.3mg/L;

    美罗培南(1g) : 0.1-2.8mg/L;

    美罗培南(2g) : 0.3-6.5mg/L;

    7.药效学

    ①评价指标:%T>MIC

    ②抗生素后效应:PAE

    亚胺培南:铜绿假单胞:4h;大肠埃希:2h;

    美罗培南:铜绿假单胞:5h;大肠埃希:4h;

    美罗培南略长

    * 碳青霉烯类药物对G+和G-呈明显的浓度依赖关系,随着药物浓度的增加,PAE均有增加的趋势,但过高的浓度并不能使PAE增加,却使药物的毒副作用增加.

    * 同时,PAE也具有时间依赖性,药物与受试菌株的接触时间越长,PAE越长。

    8.不良反应

    * 作者结论:美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐受性更好,肝损害略高于亚胺培南,并且不良反应与剂量无相关性。

    系统评价(Systematic Review;SR)是针对

    某一具体临床问题,系统、全面地收集全世界已

    发表或未发表的相关临床研究文章,采用临床流

    行病学严格评价文献的原则和方法,筛选出符合

    标准的文献 ......

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