CCL的研究若干进展.ppt
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参见附件(721kb)。
CLL的研究若干进展
浙江大学血液病研究所
医学院附属一院血液科
金洁
CLL
诊断标准
? 外周淋巴细胞绝对数≥5×109/L
? 骨髓成熟淋巴细胞≥40%
? 淋巴结肿大，肝、脾肿大
? 全身症状：低热、消瘦、乏力
? 免疫分型：B-CLL: CD5+，CD19+，CD20+, CD23+，单一的κ或λ型轻链，T-Cll: CD2+, CD3+, CD8(CD4)+, CD5-
临床分期
? Rai 分期
? Binet分期
CLL Rai 分期及预后评价
分期 特征 危险度 中位存活期
0 淋巴细胞增多 好 >10年
Ⅰ 0期伴淋巴结肿大 中危 9年
Ⅱ 0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年
Ⅲ 0-Ⅱ期伴Hb<11.0g/d1或血压积<33% 高危 5年
Ⅳ 0-Ⅲ期伴血小板<100000/?l 高危 5年
CLL Binet分期及预后
分期 特征 中位存活期
A 少于3个受累区域 >10年
B 3个或3个以上受累区域 7年
C 伴有贫血和/或血小板减少 5年
CLL预后因素：新的生物学和分子标记
? 染色体改变：80%以上患者有染色体改变，包括13q-、11q-、+12、17p-以及多于1种改变; 17p-和11q-预后较差
? IgVH基因突变：早期患者有基因突变者中位存活期大于24年，无突变早期患者中位存活期小于8年
? P53突变：存活期明显缩短；预示着对烷化剂和嘌呤类似物治疗的无反应性
? CD38表达：阴性患者8年存活率达92%，阳性患者仅为50%
? ZAP70: (tyrosine kinase protein)表达增高预后不良
? 其他：血清β2 微球蛋白、血清可溶性CD23
CD 38
? 胸腺细胞；活化T细胞和B细胞；浆细胞；单核细胞；造血前体细胞
? 目前大部分研究认为CD38表达与CLL预后呈负相关，CD38的表达作为CLL患者独立的预后因素逐渐引起人们的重视。
? 发现CD38+患者无进展生存期(PFS)较CD38-者明显缩短(5年PFS分别为37% vs 75%)，对化疗药物反应差，病情进展迅速，完全缓解(CR)率低。
? CD38还是疾病侵袭性的一个重要标志，无论患者的临床分期如何，即使处于Rai的0期，CD38+患者亦常具有明显的侵袭性
CD 38
? 存在一些不明确的问题:
- 在疾病的过程中CD38的表达是否发生变化引起争议，尤其是在疾病的进展过程中其表达水平是否增加，或者随时间的变化CD38的表达是否保持稳定。
- 关于最佳的CD38表达阳性和阴性的取舍点没有取得一致意见。
? >30%作为CD38表达阳性的标准，? >20%或>7%作为阳性的标准。
Ig 基因
? 免疫球蛋白重链可变区基因-IgVH基因
- 免疫球蛋白由2条重链和2条轻链组成, 每条链有恒定区和可变区。在基因水平上, 恒定区由C区基因所编码, 轻链的可变区由V和J区基因所编码, 重链可变区由V、D和J区基因所编码。这些胚系基因节段不连续地定位在染色体上
IgVH突变与CLL预后
? 至少有一半的慢淋表达大量体细胞突变的V基因，? 慢淋的临床表现与Ig基因的突变水平有关，? Ig基因突变组预后较好而未突变组预后较差。
IgVH突变与CLL预后
? 依据IgVH基因是否发生体细胞突变将CLL划分为两种亚型：一组为有突变的IgVH基因，起源于记忆B细胞，为生发中心后期肿瘤；另一组无突变的IgVH基因，起源于生发中心前B细胞。
? 无IgVH基因突变的CLL患者易出现不典型的细胞形态，临床分期多为晚期，即使采取多种方法进行积极治疗，患者的病情进展快速且生存期短；
? 有IgVH基因突变的患者多为典型成熟B细胞形态，临床分期多在早期，病程进展缓慢，生存期很长。
慢淋是一种疾病还是两种疾病?
? Ig基因的突变证实与疾病的预后相关。这些结果表明慢淋相当于两种不同的疾病，但有共同的形态学和表型特征。
? 在Ig基因突变的慢淋，B细胞的增殖可能通过生发中心--高突变的生理学位点，然而在Ig基因未突变的慢淋，恶性B细胞来源于前生发中心的幼稚B细胞。
Ig基因突变的替代指标？
? IgV基因序列检测费用高，耗时，技术复杂，(不适合临床广泛开展)，IgVH突变水平的适合可靠的替代标记物检测成为热点
? CD38可能是一项有用的选择，虽然已经证实Ig基因和CD38有独立的预后价值，但是它们之间的关系仍有争议。
? 未突变V基因型慢淋通常过度表达ZAP-70，有人提出可通过使用简单方便的多参数流式细胞仪检测出ZAP-70，反映与其密切相关的未突变Ig基因的水平(敏感度为91%)。
ZAP70 ( Zeta-associated protein 70 )
? 是蛋白质酪氨酸激酶家族中的一员
? 对于细胞信号转导可能起重要作用
? 通常存在于T细胞与NK细胞中，而正常的B细胞不存在
? 大多数未突变的CLL，这种蛋白高表达
? 该蛋白检测到提示CLL预后不良
染色体与CLL的预后
? 预后差的：11q23或17p13缺失
? 预后好的：13q14缺失或正常核型
? 不确定：+12(12三体)
我们现在是否应该抛弃Rai和Binet分期?
? 低度危险组(指BinetA期或Rai0期)平均发病年龄在64岁左右 ......
CLL的研究若干进展
浙江大学血液病研究所
医学院附属一院血液科
金洁
CLL
诊断标准
? 外周淋巴细胞绝对数≥5×109/L
? 骨髓成熟淋巴细胞≥40%
? 淋巴结肿大，肝、脾肿大
? 全身症状：低热、消瘦、乏力
? 免疫分型：B-CLL: CD5+，CD19+，CD20+, CD23+，单一的κ或λ型轻链，T-Cll: CD2+, CD3+, CD8(CD4)+, CD5-
临床分期
? Rai 分期
? Binet分期
CLL Rai 分期及预后评价
分期 特征 危险度 中位存活期
0 淋巴细胞增多 好 >10年
Ⅰ 0期伴淋巴结肿大 中危 9年
Ⅱ 0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年
Ⅲ 0-Ⅱ期伴Hb<11.0g/d1或血压积<33% 高危 5年
Ⅳ 0-Ⅲ期伴血小板<100000/?l 高危 5年
CLL Binet分期及预后
分期 特征 中位存活期
A 少于3个受累区域 >10年
B 3个或3个以上受累区域 7年
C 伴有贫血和/或血小板减少 5年
CLL预后因素：新的生物学和分子标记
? 染色体改变：80%以上患者有染色体改变，包括13q-、11q-、+12、17p-以及多于1种改变; 17p-和11q-预后较差
? IgVH基因突变：早期患者有基因突变者中位存活期大于24年，无突变早期患者中位存活期小于8年
? P53突变：存活期明显缩短；预示着对烷化剂和嘌呤类似物治疗的无反应性
? CD38表达：阴性患者8年存活率达92%，阳性患者仅为50%
? ZAP70: (tyrosine kinase protein)表达增高预后不良
? 其他：血清β2 微球蛋白、血清可溶性CD23
CD 38
? 胸腺细胞；活化T细胞和B细胞；浆细胞；单核细胞；造血前体细胞
? 目前大部分研究认为CD38表达与CLL预后呈负相关，CD38的表达作为CLL患者独立的预后因素逐渐引起人们的重视。
? 发现CD38+患者无进展生存期(PFS)较CD38-者明显缩短(5年PFS分别为37% vs 75%)，对化疗药物反应差，病情进展迅速，完全缓解(CR)率低。
? CD38还是疾病侵袭性的一个重要标志，无论患者的临床分期如何，即使处于Rai的0期，CD38+患者亦常具有明显的侵袭性
CD 38
? 存在一些不明确的问题:
- 在疾病的过程中CD38的表达是否发生变化引起争议，尤其是在疾病的进展过程中其表达水平是否增加，或者随时间的变化CD38的表达是否保持稳定。
- 关于最佳的CD38表达阳性和阴性的取舍点没有取得一致意见。
? >30%作为CD38表达阳性的标准，? >20%或>7%作为阳性的标准。
Ig 基因
? 免疫球蛋白重链可变区基因-IgVH基因
- 免疫球蛋白由2条重链和2条轻链组成, 每条链有恒定区和可变区。在基因水平上, 恒定区由C区基因所编码, 轻链的可变区由V和J区基因所编码, 重链可变区由V、D和J区基因所编码。这些胚系基因节段不连续地定位在染色体上
IgVH突变与CLL预后
? 至少有一半的慢淋表达大量体细胞突变的V基因，? 慢淋的临床表现与Ig基因的突变水平有关，? Ig基因突变组预后较好而未突变组预后较差。
IgVH突变与CLL预后
? 依据IgVH基因是否发生体细胞突变将CLL划分为两种亚型：一组为有突变的IgVH基因，起源于记忆B细胞，为生发中心后期肿瘤；另一组无突变的IgVH基因，起源于生发中心前B细胞。
? 无IgVH基因突变的CLL患者易出现不典型的细胞形态，临床分期多为晚期，即使采取多种方法进行积极治疗，患者的病情进展快速且生存期短；
? 有IgVH基因突变的患者多为典型成熟B细胞形态，临床分期多在早期，病程进展缓慢，生存期很长。
慢淋是一种疾病还是两种疾病?
? Ig基因的突变证实与疾病的预后相关。这些结果表明慢淋相当于两种不同的疾病，但有共同的形态学和表型特征。
? 在Ig基因突变的慢淋，B细胞的增殖可能通过生发中心--高突变的生理学位点，然而在Ig基因未突变的慢淋，恶性B细胞来源于前生发中心的幼稚B细胞。
Ig基因突变的替代指标？
? IgV基因序列检测费用高，耗时，技术复杂，(不适合临床广泛开展)，IgVH突变水平的适合可靠的替代标记物检测成为热点
? CD38可能是一项有用的选择，虽然已经证实Ig基因和CD38有独立的预后价值，但是它们之间的关系仍有争议。
? 未突变V基因型慢淋通常过度表达ZAP-70，有人提出可通过使用简单方便的多参数流式细胞仪检测出ZAP-70，反映与其密切相关的未突变Ig基因的水平(敏感度为91%)。
ZAP70 ( Zeta-associated protein 70 )
? 是蛋白质酪氨酸激酶家族中的一员
? 对于细胞信号转导可能起重要作用
? 通常存在于T细胞与NK细胞中，而正常的B细胞不存在
? 大多数未突变的CLL，这种蛋白高表达
? 该蛋白检测到提示CLL预后不良
染色体与CLL的预后
? 预后差的：11q23或17p13缺失
? 预后好的：13q14缺失或正常核型
? 不确定：+12(12三体)
我们现在是否应该抛弃Rai和Binet分期?
? 低度危险组(指BinetA期或Rai0期)平均发病年龄在64岁左右 ......
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