小儿急性白血病诊治研究进展.ppt
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小儿急性白血病诊治
研究进展
急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)，前者发病率3-4/10万，后者发病率1/10万。近年来随着MICM分型的发展、新药的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预后有了很大的改观，几乎98%的ALL能达到完全CR, 75%可达5年以上长期生存， ANLL也有了相应的改观。
ALL基本诊断依据
? 临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。
? 血象改变：血色素降低，血小板减少，白细胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞。
? 骨髓形态学是确诊的主要依据：增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥30%。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学改变外，另需做过氧化酶(POX)、糖原(PAS)、非特异性酯酶(NSE)和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病(ANLL)鉴别。
ALL的MIC分型
* 细胞形态学分型：按照FAB分型标准分为：L1、L2和L3型
* 免疫分型：分为T、B二大系列：
? T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：具有阳性的T淋巴细胞标志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。
B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)：
早期前B急性淋巴细胞白血病(early PreB-ALL)，又称早期前BI型淋巴细胞白血病，其表现为HLA-DR及CD19和CyCD22阳性，其他B系标志阴性。
普通型急性淋巴细胞白血病(C-ALL)，又称早期前BⅡ型ALL(early Pre B-ALL Ⅱ)，其表现为CD10阳性，Cylg和Smlg均为阴性，其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。
前B型急性淋巴细胞白血病(PreB-ALL)，其表现为Cylg阳性，Smlg阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
成熟B型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，其表现为Smlg阳性，Cylg阳性或阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
? 伴有髓系标志的(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别，次要的髓系的特异性抗原标志(CD13、 CD33或CD14等阳性)，但以淋巴系特异的抗原表达为主。
3. 细胞遗传学改变：
(1)染色体数量改变；有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。
(2)染色体核型改变：与ALL预后密切相关的核型异常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。
4. 临床分型：
(1)与小儿ALL预后确切相关的危险因素：
①<12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者；③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常；④小于45条染色体的低二倍体；
⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；⑥泼尼松诱导试验60mg/(m2.d) ×7天(d1-7 )第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/ul)，定为泼尼松不良效应者； ⑦标危ALL(SR-ALL)诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。
(2)根据上述危险因素：临床分型分为二型：
①高危ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。
②SR-ALL：不具备上述任何一项危险因素者。
中枢神经系统白血病(CNSL)
诊断标准
? 治疗前有或无中枢神经系统(CNS)症状或体征，脑脊液(CSF)中白细胞计数>0.005×109/L(5/ ul)，并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。
睾丸白血病诊断标准
? 单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性侵润灶，活组织检查可见白血病细胞侵润。
小儿ALL的治疗
? 治疗原则：按型选方案，采用早期连续强烈化疗和长期治疗的方针，治疗程序是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化、维持治疗和强化治疗。
? HR-ALL化疗：
诱导治疗： VDLD方案(28天)
VCR 1.5mg/m2,静注，每周一次x4次
DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x3次，d1-3天
L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x8次 d8天起
Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-21天,以后一周逐渐减量至停药。
? 化疗第1，8，15，22天腰穿，CSF常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。
? 化疗第15天复查骨髓，如原淋+幼淋〈25%，按原方案治疗，如〉 25%于第16天加用CTX一次。
髓外白血病预防性治疗：
WBC>3.0X109/L,ANC>1.5X109/L,肝肾功能正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用MTX5g/m2/次. q10dx3疗程。用MTX同时行VMP化疗，2小时之内鞘注一次，36小时后进行CF 解救， MTX前后需水化和碱化。有HDMTX反指征者，在"CCR"6个月后作头颅放疗，总剂量是18Gy, 此后鞘注"三联"。每3月一次。
? 不同年龄三联鞘注药物剂量(mg )
早期强化治疗
1。VDLD(14天)
VCR 1.5mg/m2,静注，每周1次x2次
DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x2次，d1-2天
L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x6次 d2天起
Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-14天
? 休疗10-14天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常进行
? 2. VM26+Ara-c
? VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 静滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，静滴
维持及加强治疗：
维持治疗：6-MP+MTX
加强强化治疗：维持治疗期每年第6个
月用VDLD或COAD(用法同早期强化)，每年第12个月用VM26或VP16+Ara-c1疗程(同早期强化方案)1疗程。
? SR-ALL化疗：
(1)诱导缓解方案同HR-ALL方案，但DNR减为2次，30mg/m2，d1-2
(2)巩固治疗方案，CAT
CTX 600mg/ m2 ......
小儿急性白血病诊治
研究进展
急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)，前者发病率3-4/10万，后者发病率1/10万。近年来随着MICM分型的发展、新药的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预后有了很大的改观，几乎98%的ALL能达到完全CR, 75%可达5年以上长期生存， ANLL也有了相应的改观。
ALL基本诊断依据
? 临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。
? 血象改变：血色素降低，血小板减少，白细胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞。
? 骨髓形态学是确诊的主要依据：增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥30%。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学改变外，另需做过氧化酶(POX)、糖原(PAS)、非特异性酯酶(NSE)和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病(ANLL)鉴别。
ALL的MIC分型
* 细胞形态学分型：按照FAB分型标准分为：L1、L2和L3型
* 免疫分型：分为T、B二大系列：
? T细胞型急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：具有阳性的T淋巴细胞标志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。
B细胞型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)：
早期前B急性淋巴细胞白血病(early PreB-ALL)，又称早期前BI型淋巴细胞白血病，其表现为HLA-DR及CD19和CyCD22阳性，其他B系标志阴性。
普通型急性淋巴细胞白血病(C-ALL)，又称早期前BⅡ型ALL(early Pre B-ALL Ⅱ)，其表现为CD10阳性，Cylg和Smlg均为阴性，其他B系标志CD19、CyCD22以及HLA-DR常为阳性。
前B型急性淋巴细胞白血病(PreB-ALL)，其表现为Cylg阳性，Smlg阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
成熟B型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，其表现为Smlg阳性，Cylg阳性或阴性，其他B系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常为阳性。
? 伴有髓系标志的(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别，次要的髓系的特异性抗原标志(CD13、 CD33或CD14等阳性)，但以淋巴系特异的抗原表达为主。
3. 细胞遗传学改变：
(1)染色体数量改变；有≤45条染色体的低二倍体和≥47条染色体的高二倍体。
(2)染色体核型改变：与ALL预后密切相关的核型异常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。
4. 临床分型：
(1)与小儿ALL预后确切相关的危险因素：
①<12个月的婴儿白血病；②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者；③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常；④小于45条染色体的低二倍体；
⑤诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L；⑥泼尼松诱导试验60mg/(m2.d) ×7天(d1-7 )第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/ul)，定为泼尼松不良效应者； ⑦标危ALL(SR-ALL)诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。
(2)根据上述危险因素：临床分型分为二型：
①高危ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。
②SR-ALL：不具备上述任何一项危险因素者。
中枢神经系统白血病(CNSL)
诊断标准
? 治疗前有或无中枢神经系统(CNS)症状或体征，脑脊液(CSF)中白细胞计数>0.005×109/L(5/ ul)，并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。
睾丸白血病诊断标准
? 单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性侵润灶，活组织检查可见白血病细胞侵润。
小儿ALL的治疗
? 治疗原则：按型选方案，采用早期连续强烈化疗和长期治疗的方针，治疗程序是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化、维持治疗和强化治疗。
? HR-ALL化疗：
诱导治疗： VDLD方案(28天)
VCR 1.5mg/m2,静注，每周一次x4次
DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x3次，d1-3天
L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x8次 d8天起
Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-21天,以后一周逐渐减量至停药。
? 化疗第1，8，15，22天腰穿，CSF常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。
? 化疗第15天复查骨髓，如原淋+幼淋〈25%，按原方案治疗，如〉 25%于第16天加用CTX一次。
髓外白血病预防性治疗：
WBC>3.0X109/L,ANC>1.5X109/L,肝肾功能正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用MTX5g/m2/次. q10dx3疗程。用MTX同时行VMP化疗，2小时之内鞘注一次，36小时后进行CF 解救， MTX前后需水化和碱化。有HDMTX反指征者，在"CCR"6个月后作头颅放疗，总剂量是18Gy, 此后鞘注"三联"。每3月一次。
? 不同年龄三联鞘注药物剂量(mg )
早期强化治疗
1。VDLD(14天)
VCR 1.5mg/m2,静注，每周1次x2次
DNR 30 mg/ m2/次,静滴， x2次，d1-2天
L-ASP 6000U / m2/次,静滴，qod x6次 d2天起
Dx 6mg / m2/次,静滴， d1-14天
? 休疗10-14天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常进行
? 2. VM26+Ara-c
? VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 静滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，静滴
维持及加强治疗：
维持治疗：6-MP+MTX
加强强化治疗：维持治疗期每年第6个
月用VDLD或COAD(用法同早期强化)，每年第12个月用VM26或VP16+Ara-c1疗程(同早期强化方案)1疗程。
? SR-ALL化疗：
(1)诱导缓解方案同HR-ALL方案，但DNR减为2次，30mg/m2，d1-2
(2)巩固治疗方案，CAT
CTX 600mg/ m2 ......
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