糖尿病大型临床研究再解读 Diabetes Care杂志副总编大会发言摘要
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会议期间,纽约西奈山(Mount Sinai)医学院临床教授、《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志专职副总编布卢姆加登(Bloomgarden)从流行病学角度阐明了高血糖的危害,解读了部分大型临床研究结果,探讨了2型糖尿病患者降糖治疗与心脑血管事件发生的关系,并针对上述研究结果涉及的统计学相关概念进行了精辟的分析,对糖尿病治疗、并发症预防等具有借鉴和指导意义。
高血糖的危害及有效降糖的意义
大量流行病学资料显示,糖尿病高血糖可显著增加心脑血管事件风险,并降低2型糖尿病患者的预期寿命。如患者50岁时被确诊为2型糖尿病,其预期寿命将缩短7~8年。
1999年在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表的一项为期7年的研究表明,随访期间未发生心肌梗死(MI)但被确诊为糖尿病的患者与有MI病史但不伴糖尿病的患者预后相当。塞尔温(Selvin)等的荟萃分析发现,糖化血红蛋白(HbA1c)每升高1%,致死性和非致死性冠心病(CAD)、卒中及外周动脉病变(PAD)风险便升高13%~28%。因此,糖尿病被认为是CAD的等危症。
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有效控制血糖对改善糖尿病预后具有举足轻重的意义。对1型及2型糖尿病患者强化血糖控制研究(DCCT及 UKPDS研究)的后续随访结果表明,强化血糖控制组在终止强化治疗后,其心脑血管事件风险仍较常规治疗组显著降低。
多视角、多层面解读大型临床研究
多视角、多层面地解读大型临床研究更为合理。在前瞻性吡格列酮大血管事件临床研究(PROactive研究)中,虽然吡格列酮无法降低包括全因死亡、非致死性MI、急性冠脉综合征(ACS)、卒中、冠脉或外周血运重建及下肢截肢等在内的主要终点事件发生风险,但可使有MI或卒中病史的亚组患者再发MI或卒中风险下降。此外,按患者甘油三酯水平分组后分析发现,吡格列酮可显著降低甘油三酯水平高的患者主要终点事件发生风险。
2007年,美国心脏病学会(ACC)前任主席尼森(Nissen)教授在NEJM上发表的一项荟萃分析引发了内分泌学界激烈的争论。该荟萃分析提示,服用罗格列酮的患者MI发生风险较未服药者显著升高43%。但Bloomgarden教授认为该荟萃分析存在以下缺陷:① 尽管两组MI发生风险有显著差异(P=0.03),但服药组与非服药组的绝对MI发生率相似(0.60% 对0.62%);② 没有定义假设检验,仅使用产生假设的研究数据进行荟萃分析;③ 采用固定效应模型而非随机效应模型进行分析,虽然后者更适用于非均一人群;④ 分析对象为事件发生数,而非首次事件发生时间;⑤ 没有进行文献检索,并排除了含阴性结果的研究。2008年莫纳米(Monami)等对罗格列酮安全性再次进行荟萃分析,该分析涵盖了更多患者群,结果显示,罗格列酮不仅未显著增高MI发生风险,而且还能降低血脂高度异常的胰岛素抵抗患者MI发生风险。
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近年来,3项大型强化降糖随机对照研究(ACCORD、ADVANCE和VADT)结果相继揭晓,但结果均提示,强化血糖控制无法显著减少心血管事件,其中ACCORD研究甚至表明,强化血糖控制可显著升高患者全因死亡率。上述结果促使内分泌临床医师重新审视当前的降糖治疗策略。由于在上述三项研究中,强化降糖组严重低血糖事件年发生率均高于标准组,Bloomgarden教授分析后认为,死亡率升高与严重低血糖有关。VADT研究发现,3个月内发生严重低血糖的患者心血管死亡率是未发生严重低血糖患者的4倍。在ACCORD研究中,猝死占心血管相关死亡的2/3,但在确诊严重低血糖的705例患者中,强化治疗组年死亡率显著低于标准组 (2.8%对4.8%),强化治疗后死亡风险下降60%。
Bloomgarden教授还强调要尽早控制血糖。VADT研究证实,强化降糖治疗仅对动脉粥样硬化不严重的患者有益,而对严重冠脉钙化者无效。对于糖尿病病程长于15年的患者,强化降糖治疗反而会增加心血管事件发生风险。
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统计学相关概念的再认识
多重相关终点事件
Bloomgarden教授以PROactive研究为例,讲解了多重相关终点事件的统计学概念。他提出,在对一组数据进行多次分析时,并非只有第一次的结果有价值。在进行多重检验时,随着检验次数的增加需校正P值,且有显著差异的P值将逐渐减小。
Bloomgarden教授还认为,统计学分析没有绝对正确的答案,研究假设要经历多项研究验证后,才能得出合适的结论,制定合理的策略,并达成共识。
统计效力
统计效力即统计学检验能正确地拒绝一种错误假设的概率。为了有效地检验试验假设,设计试验时须估计试验人数。
此外,事件发生率也与统计效力密切相关。如应用某种降糖疗法后会100%发生HbA1c改变,此时仅需470例患者进行平行设计研究,就会有90%的概率出现HbA1c改变的终点事件。而对于发生率较低的事件,如2型糖尿病早期血糖控制研究中的心血管事件,该试验可能需要数万例病例,并需要进行多年随访才能得到有效、合理的结果。, 百拇医药