细数ASH 2008最大亮点
亮点1 第1号论文
ITP新治疗方案:利妥昔单抗+地塞米松
每一届ASH大会,第1号论文都能给大家带来最重要的发现。本届大会的第1号论文是意大利扎亚(Zaja)博士报告的应用利妥昔单抗联合地塞米松治疗52例初发特发性血小板减少性紫癜(ITP)的研究。
这是一项多中心随机对照的Ⅲ期临床试验。研究者发现,利妥昔单抗(375 mg/m2)联合地塞米松(40 mg/d)可使85%的ITP患者获得持续应答(治疗6个月时血小板计数仍≥50×109/L),而单独应用地塞米松仅有39%。更重要的是,该联合方案可使59%的地塞米松治疗失败者获得持续应答。
在中位时间为18个月的后续随访期间,联合用药组只有11%的患者复发,而地塞米松单药组为25%,说明利妥昔单抗联合地塞米松可以治愈大部分ITP。
, 百拇医药
此外,联合用药组的不良反应是可耐受的,与地塞米松单药组的不良反应无显著差异。
根据以上结果,Zaja博士建议,利妥昔单抗特别适用于需要切脾但具有高度手术风险的ITP患者。
亮点2 血栓性疾病防治
新预防策略:那屈肝素·依诺肝素
癌症患者、老年人和缺血性卒中患者最易发生静脉血栓性疾病,是预防的重点人群。
阿涅利(Agnelli)博士报告了一项那屈肝素预防癌症患者血栓形成的多中心随机双盲临床试验。经过4个月的预防治疗,那屈肝素组血栓发生率为2.1%,显著低于安慰剂组的3.9%,这一趋势在肺癌组更显著,血栓发生率从8.8%降至3.5%。这说明那屈肝素预防癌症患者尤其是肺癌患者的血栓发生安全、有效。
, 百拇医药
佑泉(Yusen)博士报告了一项比较不同时间依诺肝素预防老年人血栓形成的随机双盲临床试验。在1781名75岁以上老年人中,经38天预防治疗组的血栓发生率为2.5%,显著低于10天组的6.7%,而两组出血发生率无显著差异(0.6%对0.2%)。在4182名75岁以下老年人中,给药38天组和10天组的血栓发生率无显著差异(2.1%对2.8%),但38天给药组的出血发生率为0.7%,显著高于10天组的0.2%。这说明应用依诺肝素预防老年人血栓形成,75岁以下老年人用药10天即可,而75岁以上老年人用药38天更好,但要注意出血倾向。
图尔佩(Turpie)博士报告了一项比较不同时间依诺肝素预防急性缺血性卒中患者静脉血栓形成的随机双盲临床试验。在389例患者中,38天给药组的血栓发生率为2.4%,显著低于10天给药组的8.0%,出血发生率与10天给药组无显著差异。这说明延长依诺肝素给药时间预防急性缺血性卒中患者静脉血栓形成安全、有效。
新治疗药物:DU-176b·rivaroxaban·apixaban·dabigatran
, 百拇医药
过去临床上常用的抗凝剂为肝素、低分子量肝素和华法林,近年来又出现了一些新的口服抗凝剂,如针对Ⅹa因子的DU-176b、rivaroxaban、apixaban和针对凝血酶的dabigatran。这些新的抗凝剂或已经在欧洲和加拿大上市,或正在进行Ⅲ期临床试验。
Turpie博士分别报告了口服rivaroxaban与皮下注射依诺肝素预防膝关节置换和矫形术后静脉血栓形成的多中心随机Ⅲ期临床试验。在3148例膝关节置换术后患者中,rivaroxaban组的静脉血栓发生率和死亡率为6.9%,显著低于依诺肝素组的10.1%,而两组的出血发生率无显著差异。在12729例矫形术后患者中,rivaroxaban组的静脉血栓发生率和死亡率为0.5%,显著低于依诺肝素组的1.0%。这说明rivaroxaban预防静脉血栓形成的效果比依诺肝素更佳。
亮点3 造血干细胞自我更新信号传导途径
新作用机制:HoxA9·HoxA10·突变型SHP2·MEIS1
, 百拇医药
造血干细胞的自我更新与分化调节,与血液系统疾病的发生、发展有着极为密切的关系。本届大会有关造血干细胞自我更新信号传导途径对造血干细胞影响的研究成为大会的亮点之一。我们已经知道Wnt/β-catenin、Notch/NICD、TGF-β/Smad、PGE2及Hox途径在造血干细胞自我更新与分化调节中具有重要的作用,但尚有很多未知的东西。
Hox基因是编码高度保守的转录因子的同源区域,包括HoxA-D 4个家族。Hox1-4表达于造血干细胞,Hox7-11表达于定向祖细胞。异常的Hox蛋白表达与某些类型的急性髓性白血病(AML),如MLL基因复制或易位产生的AML的不良预后有着密切关系。美国西北大学王皓博士的研究发现,单纯HoxA9或HoxA10过表达,只能引起小鼠的以中性粒细胞增多为特征的骨髓增殖性疾病(MPD)。如将HoxA9或HoxA10与野生型SHP2基因同时转入小鼠体内,小鼠4个月发生AML,而将HoxA9或HoxA10与活化的突变型SHP2基因同时转入小鼠体内,小鼠4周就可发生AML。这说明HoxA9或HoxA10和活化的突变型SHP2基因在AML的发生中具有重要作用。
, http://www.100md.com
除了HoxA9或HoxA10和活化的突变型SHP2基因,在MLL融合基因产生的AML中,Hox共享因子MEIS1的表达显著增高。美国明尼苏达大学的库马尔(Kumar)博士通过敲除MEIS1基因后研究MLL-AF9白血病细胞中各种基因的表达发现,表达降低的基因多为细胞周期及其调节基因,而表达增高的基因多为抑制增殖和促进凋亡的基因,说明MEIS1基因在控制白血病干细胞的细胞周期及增殖和凋亡过程中具有核心作用。
亮点4 造血干细胞体外扩增
新扩增因子:SR1·PTN·Delta1
造血干细胞移植目前仍面临一些挑战。例如,在自体移植中,很多接受化疗的患者很难从骨髓中动员出足够量的造血干细胞,而在异基因骨髓移植中,移植物抗宿主病(GVHD)造成的移植失败或缺乏合适的人类白细胞抗原(HLA)匹配的供者等。脐带血造血干细胞由于其来自不同的个体且不需要HLA匹配,具有很大的优势,但目前由于脐带血中的造血干细胞数量不够而影响了临床应用。因此,如何在体外大量扩增造血干细胞成为目前急需解决的问题。
, 百拇医药
博伊诺(Boitano)博士筛选出一种称之为SR1的小分子。在SR1存在的条件下,体外培养CD34+造血干细胞14天,干细胞数量可增加10倍;体外培养脐带血5周,干细胞数量增加100倍。
辛伯格(Himburg)博士从人脑内皮细胞提取一种多效生长因子(PTN),并经体外试验和小鼠体内试验证明PTN可显著扩增造血干细胞。
德莱尼(Delaney)医生先应用重组的人Notch配体Delta1,与其他重组造血因子体外培养扩增人脐带血CD34+祖细胞,可使其扩增200倍。然后进行Ⅰ期临床试验,评价移植脐带血干细胞治疗9例白血病患者的安全性和有效性,即观察植入的人脐带血CD34+祖细胞能否短期内增加数量并快速成活。9例患者中7例为AML,1例为双表性白血病,1例为费城染色体(Ph)阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)。移植前8天采用环磷酰胺、氟达拉滨和全身照射(TBI)预处理。移植后扩增组中性粒细胞达到500/μl以上的时间仅为16天,显著少于未扩增组的26天。9例患者平均随访277天,只有1例死于带状疱疹病毒性脊髓炎,其余均存活。这一研究成果证明体外扩增脐带血干细胞用于造血干细胞移植是可行的,尤其因其植入后成活快,可降低移植的发病率和死亡率。, 百拇医药
ITP新治疗方案:利妥昔单抗+地塞米松
每一届ASH大会,第1号论文都能给大家带来最重要的发现。本届大会的第1号论文是意大利扎亚(Zaja)博士报告的应用利妥昔单抗联合地塞米松治疗52例初发特发性血小板减少性紫癜(ITP)的研究。
这是一项多中心随机对照的Ⅲ期临床试验。研究者发现,利妥昔单抗(375 mg/m2)联合地塞米松(40 mg/d)可使85%的ITP患者获得持续应答(治疗6个月时血小板计数仍≥50×109/L),而单独应用地塞米松仅有39%。更重要的是,该联合方案可使59%的地塞米松治疗失败者获得持续应答。
在中位时间为18个月的后续随访期间,联合用药组只有11%的患者复发,而地塞米松单药组为25%,说明利妥昔单抗联合地塞米松可以治愈大部分ITP。
, 百拇医药
此外,联合用药组的不良反应是可耐受的,与地塞米松单药组的不良反应无显著差异。
根据以上结果,Zaja博士建议,利妥昔单抗特别适用于需要切脾但具有高度手术风险的ITP患者。
亮点2 血栓性疾病防治
新预防策略:那屈肝素·依诺肝素
癌症患者、老年人和缺血性卒中患者最易发生静脉血栓性疾病,是预防的重点人群。
阿涅利(Agnelli)博士报告了一项那屈肝素预防癌症患者血栓形成的多中心随机双盲临床试验。经过4个月的预防治疗,那屈肝素组血栓发生率为2.1%,显著低于安慰剂组的3.9%,这一趋势在肺癌组更显著,血栓发生率从8.8%降至3.5%。这说明那屈肝素预防癌症患者尤其是肺癌患者的血栓发生安全、有效。
, 百拇医药
佑泉(Yusen)博士报告了一项比较不同时间依诺肝素预防老年人血栓形成的随机双盲临床试验。在1781名75岁以上老年人中,经38天预防治疗组的血栓发生率为2.5%,显著低于10天组的6.7%,而两组出血发生率无显著差异(0.6%对0.2%)。在4182名75岁以下老年人中,给药38天组和10天组的血栓发生率无显著差异(2.1%对2.8%),但38天给药组的出血发生率为0.7%,显著高于10天组的0.2%。这说明应用依诺肝素预防老年人血栓形成,75岁以下老年人用药10天即可,而75岁以上老年人用药38天更好,但要注意出血倾向。
图尔佩(Turpie)博士报告了一项比较不同时间依诺肝素预防急性缺血性卒中患者静脉血栓形成的随机双盲临床试验。在389例患者中,38天给药组的血栓发生率为2.4%,显著低于10天给药组的8.0%,出血发生率与10天给药组无显著差异。这说明延长依诺肝素给药时间预防急性缺血性卒中患者静脉血栓形成安全、有效。
新治疗药物:DU-176b·rivaroxaban·apixaban·dabigatran
, 百拇医药
过去临床上常用的抗凝剂为肝素、低分子量肝素和华法林,近年来又出现了一些新的口服抗凝剂,如针对Ⅹa因子的DU-176b、rivaroxaban、apixaban和针对凝血酶的dabigatran。这些新的抗凝剂或已经在欧洲和加拿大上市,或正在进行Ⅲ期临床试验。
Turpie博士分别报告了口服rivaroxaban与皮下注射依诺肝素预防膝关节置换和矫形术后静脉血栓形成的多中心随机Ⅲ期临床试验。在3148例膝关节置换术后患者中,rivaroxaban组的静脉血栓发生率和死亡率为6.9%,显著低于依诺肝素组的10.1%,而两组的出血发生率无显著差异。在12729例矫形术后患者中,rivaroxaban组的静脉血栓发生率和死亡率为0.5%,显著低于依诺肝素组的1.0%。这说明rivaroxaban预防静脉血栓形成的效果比依诺肝素更佳。
亮点3 造血干细胞自我更新信号传导途径
新作用机制:HoxA9·HoxA10·突变型SHP2·MEIS1
, 百拇医药
造血干细胞的自我更新与分化调节,与血液系统疾病的发生、发展有着极为密切的关系。本届大会有关造血干细胞自我更新信号传导途径对造血干细胞影响的研究成为大会的亮点之一。我们已经知道Wnt/β-catenin、Notch/NICD、TGF-β/Smad、PGE2及Hox途径在造血干细胞自我更新与分化调节中具有重要的作用,但尚有很多未知的东西。
Hox基因是编码高度保守的转录因子的同源区域,包括HoxA-D 4个家族。Hox1-4表达于造血干细胞,Hox7-11表达于定向祖细胞。异常的Hox蛋白表达与某些类型的急性髓性白血病(AML),如MLL基因复制或易位产生的AML的不良预后有着密切关系。美国西北大学王皓博士的研究发现,单纯HoxA9或HoxA10过表达,只能引起小鼠的以中性粒细胞增多为特征的骨髓增殖性疾病(MPD)。如将HoxA9或HoxA10与野生型SHP2基因同时转入小鼠体内,小鼠4个月发生AML,而将HoxA9或HoxA10与活化的突变型SHP2基因同时转入小鼠体内,小鼠4周就可发生AML。这说明HoxA9或HoxA10和活化的突变型SHP2基因在AML的发生中具有重要作用。
, http://www.100md.com
除了HoxA9或HoxA10和活化的突变型SHP2基因,在MLL融合基因产生的AML中,Hox共享因子MEIS1的表达显著增高。美国明尼苏达大学的库马尔(Kumar)博士通过敲除MEIS1基因后研究MLL-AF9白血病细胞中各种基因的表达发现,表达降低的基因多为细胞周期及其调节基因,而表达增高的基因多为抑制增殖和促进凋亡的基因,说明MEIS1基因在控制白血病干细胞的细胞周期及增殖和凋亡过程中具有核心作用。
亮点4 造血干细胞体外扩增
新扩增因子:SR1·PTN·Delta1
造血干细胞移植目前仍面临一些挑战。例如,在自体移植中,很多接受化疗的患者很难从骨髓中动员出足够量的造血干细胞,而在异基因骨髓移植中,移植物抗宿主病(GVHD)造成的移植失败或缺乏合适的人类白细胞抗原(HLA)匹配的供者等。脐带血造血干细胞由于其来自不同的个体且不需要HLA匹配,具有很大的优势,但目前由于脐带血中的造血干细胞数量不够而影响了临床应用。因此,如何在体外大量扩增造血干细胞成为目前急需解决的问题。
, 百拇医药
博伊诺(Boitano)博士筛选出一种称之为SR1的小分子。在SR1存在的条件下,体外培养CD34+造血干细胞14天,干细胞数量可增加10倍;体外培养脐带血5周,干细胞数量增加100倍。
辛伯格(Himburg)博士从人脑内皮细胞提取一种多效生长因子(PTN),并经体外试验和小鼠体内试验证明PTN可显著扩增造血干细胞。
德莱尼(Delaney)医生先应用重组的人Notch配体Delta1,与其他重组造血因子体外培养扩增人脐带血CD34+祖细胞,可使其扩增200倍。然后进行Ⅰ期临床试验,评价移植脐带血干细胞治疗9例白血病患者的安全性和有效性,即观察植入的人脐带血CD34+祖细胞能否短期内增加数量并快速成活。9例患者中7例为AML,1例为双表性白血病,1例为费城染色体(Ph)阳性急性淋巴细胞性白血病(ALL)。移植前8天采用环磷酰胺、氟达拉滨和全身照射(TBI)预处理。移植后扩增组中性粒细胞达到500/μl以上的时间仅为16天,显著少于未扩增组的26天。9例患者平均随访277天,只有1例死于带状疱疹病毒性脊髓炎,其余均存活。这一研究成果证明体外扩增脐带血干细胞用于造血干细胞移植是可行的,尤其因其植入后成活快,可降低移植的发病率和死亡率。, 百拇医药