脚印 2008
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十大关键词:抗击肝病 结直肠癌筛查 儿童NAILD 乙肝新药 ALT的角色 益生菌 补充叶酸 中国胃癌预防 克罗恩病治疗 根除Hp
跌宕起伏的2008
即将转身离去,
《消化周刊》
也走过了1年。
1年中,
我们精心地
编辑每一篇文章,
制作每一个版面。
在众多专家的
大力支持下,
, 百拇医药
在《消化周刊》编辑的
辛勤努力下,
《消化周刊》为读者
交上了一份
尚为满意的答卷。
2008年8月8日晚,
燃放在北京夜空的
29个 “大脚印”,
沿着老北京中轴路,
穿过百年历史烟云,
一步步向鸟巢走来,
那一场景,
, 百拇医药
令所有中国人
感到震撼和骄傲。
此刻的我们,
也精心绘制了
10个“脚印”,
这是消化病学领域
2008年的10个片段,
希望带给您,
回味和思考。
展望2009,
《消化周刊》
将继续脚踏实地,
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一步一个脚印地前行,
对科学负责,
对读者负责。
1. 抗击肝病:中国在行动
2008年,对于中国人来说,有喜悦、有哀伤。2008年,中国肝病学界走出了向世界水平看齐的关键三步,这其中,只有喜悦,含着自信、振奋、激励的喜悦。
2008年,中国肝病学界走出了向世界水平看齐的关键三步。
自信 2008年3月,第18届亚太肝脏研究学会(APASL)会议在韩国首尔召开,传承2007年会议的设置,继续有“中国肝病防治专场”。越来越多的中国肝病医师站在了国际学术会议的讲台上,在越来越多的国际肝病会议上刮起了“中国风”。
, 百拇医药 APASL 2008闭幕前,经投票决定2010年APASL年会将在中国北京举行。原已定,APASL 2009在中国香港举行,这意味着中国获得了连续两年的主办权,肝病学界的这股“中国风”强劲吹来。正如有评论所言:“北京奥运会和中国金牌第一并不意味着中国就是体育强国,但不能否认中国人有了这份自信。”中国肝病学界同样是凭着自信在向世界水平看齐。
振奋 2008年4月,我国卫生部正式公布全国人群乙肝血清流行病学调查结果:我国人群乙肝表面抗原(HBsAg)携带率已从1992年的9.75%降至7.18%,这预示着我国已从乙肝病毒(HBV)感染的“高发地区”(HBV感染率≥8%)转为“中度感染区”(HBV感染率为2%~7%)。
据估算,1992年以来我国儿童HBV感染数减少了近8000万,儿童HBsAg携带者减少了1900万,已经实现世界卫生组织(WHO)西太区提出的5岁以下儿童HBsAg携带率<2%的目标。这是一项极大鼓舞着中国医务工作者继续努力的结果,因为我们共同见证了中国人在顽疾面前的又一次阶段性胜利。
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激励 2008年5月19日,是第一个真正意义上的“世界肝炎日”,因为在这一天,中国肝炎防治基金会与全世界200多个患者团体一道,在多个国家同时举行宣传活动。
早在2004年,每年的10月1日是“世界肝炎认知日”,但中国没有参加活动。2007年,中国代表提出“10月1日为中国国庆日,请务必更改活动日期”。随后,世界肝炎联盟尊重中国代表的意见,将 “世界肝炎日”定为5月19日。我们理解这份尊重,更将此化为激励——抗击肝炎,医务界更加坚定,全社会都将参与。
2. 替诺福韦:乙肝治疗“又一村”
2008年,替诺福韦带给乙肝治疗许多好消息,但是,它距离中国乙肝患者还有多远?它的安全性和相关病毒耐药情况能否承受时间的检验?它能否在与所有核苷类似物的“PK”中取胜?拭目以待。
应用核苷(酸)类似物进行抗乙肝病毒(HBV)治疗,走过了十几年的路,却依然看不到胜利的终点。每一次新药出现,我们都盼望这是柳暗花明的“又一村”。
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替诺福韦(DF),是一种自2001年开始应用于治疗艾滋病的核苷类似物。2006年,DF抗HBV的临床试验开始启动;至今年8月11日,美国药品和食品管理局(FDA)正式批准其用于治疗乙型肝炎;再到10月底在美国旧金山召开的美国肝病研究学会(AASLD)年会上,相关研究如井喷一般数量众多,难能可贵的是,研究提示这是一种可以持续抑制HBV、病毒耐药发生率低、不良反应少的新药。
在AASLD 2008上,两项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验结果引起与会者的广泛关注,随后,在12月4日的《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》上发表相关论著。研究者分别纳入HBeAg阴性或阳性的乙肝患者,初始接受DF或阿德福韦酯治疗48周。DF治疗组的病毒抑制率分别为93%和76%,HBeAg阳性者ALT水平复常率及HBsAg转阴率分别为68%和3%,均显著高于阿德福韦酯治疗组。研究者认为,DF的抗病毒疗效优于阿德福韦酯,两者的安全性相似。
此外,在AASLD上几项研究分别提示,阿德福韦耐药位点突变并不影响患者对DF的应答;亚洲患者的疗效与其他种族患者相似;与拉米夫定和阿德福韦相比,DF具有较低的治疗成本和较高的质量校正生命年。
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2008年,DF带给乙肝治疗许多好消息,但是,它距离中国乙肝患者还有多远?安全性和病毒耐药突变能否承受时间的检验?能否在与所有核苷类似物的“PK”中取胜?拭目以待。
3. 生物制剂治疗克罗恩病:利与弊的考量
近几年,新型免疫生物制剂在克罗恩病治疗中取得了较大进展,这2项研究的结果令人颇为振奋,但仅凭这些就改变患者的治疗方案恐怕还为时过早。
近几年,新型免疫生物制剂在克罗恩病(CD)治疗中取得了较大进展,但还是存在不少的争议。年初,比利时学者亨斯(Haens)等在《柳叶刀》杂志上公布了1项多中心随机对照研究(Lancet 2008, 371: 660),对英夫利西单抗与硫唑嘌呤联合疗法与传统激素疗法治疗CD患者的疗效进行比较,结果显示,第26周时,早期免疫抑制剂治疗组中有60.0%患者进入缓解期,而传统治疗组中这一比例仅为35.9%。在治疗52周时,两组患者的缓解率分别为61.5%和42.2%。
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在今年10月召开的欧洲消化疾病周(UEGW)会议上,1项名为SONIC的研究备受关注,508例未经治疗的CD患者被随机分配接受硫唑嘌呤、英夫利西单抗及两者联合治疗,26周观察结果显示,早期联合应用英夫利西单抗与硫唑嘌呤的疗效最佳,这无疑验证了Haens的结果。
这2项研究令人颇为振奋,但仅凭这些就改变CD患者的治疗方案恐怕还为时过早。英国爱丁堡大学的莱斯(Lees)就对这一“降阶梯式”方案提出质疑(Lancet 2008, 371: 1995),他认为,这会让新诊断的CD患者暴露于较大的抗肿瘤坏死因子(TNF)疗法的风险中,实属没必要。
目前,抗TNF疗法的安全性还没有得到充分证实,且不断有不良事件出现,有年轻患者在接受联合免疫抑制治疗后发生肝脾T细胞淋巴瘤,还有吸烟者在接受抗TNF治疗后发生肺癌。美国食品与药物管理局(FDA)还就抗TNF抗体引起的严重真菌感染发布警告。此外,抗细胞因子抗体疗法的并发症,如恶性肿瘤及脱髓鞘的报告也不断出现。
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4. 预防重症胰腺炎:益生菌并非“益生”
这是一个很好的例子,说明那些观念中无害的治疗方法也可能对患者构成威胁,从而提醒广大医师,在使用某种治疗方法前一定要确定其安全性。
晚期感染可导致10%~30%重症胰腺炎患者死亡。以往研究提示,某些益生菌对急性胰腺炎患者有益,但其研究规模都比较小,也没有确定性的结果。
年初,荷兰乌德勒支大学贝瑟利克(Besselink)等在《柳叶刀》杂志(Lancet 2008, 371: 651)上公布了一项多中心、随机双盲安慰剂对照研究,结果显示,预防性地使用乳酸杆菌和双歧杆菌复合菌株并未降低急性重症胰腺炎感染性并发症的发生危险,反而会增加患者的死亡率(益生菌组的死亡率是对照组的2倍多)。研究者推测,这种死亡率的增加是由肠缺血所导致。
这一研究结果的公布无疑在医学界引起了不小的震动,该如何看待益生菌的利与弊,一时间众说纷纭。有学者质疑该研究在设计上存在偏倚(Lancet 2008, 372: 113),Besselink在对其进行回应时指出,他们之所以选择该复合菌株,是经过慎重考虑的,在此之前也曾经进行过动物试验和小规模的临床研究,但并未发现任何负面效应。
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在今年10月维也纳召开的第16届欧洲消化疾病周(UEGW)会议上,这一研究再次成为讨论的焦点。大会学术委员会主席法辛(Farthing)在接受本报记者常聪采访时谈到,这是一个很好的例子,说明那些观念中无害的治疗方法也可能对患者构成威胁,他提醒广大医师,在使用某种治疗方法前一定要确定其安全性。
5. 结直肠癌筛查:谁说了算?
与往年相比,2008年可谓是结直肠癌筛查指南丰收的一年,但是,这些指南在筛查对象、筛查手段和筛查起始点等方面也存在很多分歧。
与往年相比,2008年可谓是结直肠癌筛查指南丰收的一年,先是美国癌症学会(ACS)、美国结直肠癌多学会工作组(MSTF)及美国放射学会(ACR)联合发布了一项结直肠癌筛查指南;8月,亚太地区15个国家和地区专家也推出该地区首个结直肠癌筛查共识;紧接着,美国预防服务特别工作组(USPSTF)也将其2002年版的结直肠癌筛查指南进行了更新。
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这些指南在筛查对象、手段和起始点上不尽相同。例如,ACS-MSTF指南将CT结肠成像和粪便DNA试验都放在推荐之列,而新版USPSTF指南就不推荐这2种筛查方法,USPSTF指南还首次提出,对于筛查结果一直阴性的75岁以上人群或所有85岁以上人群,不推荐结肠癌常规筛查。
但是,对于结肠镜筛查间隔,这3个指南基本是一致的,均推荐每10年1次,其依据主要间接地来源于2项乙状结肠镜的大型病例对照研究。
今年9月,美国印第安纳州大学因佩里亚莱(Imperiale)等在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med 2008, 359: 1218)上公布了1项大型前瞻性研究,结果提示,首次结肠镜筛查未发现腺瘤的个体在5年内发现癌变的可能性极低(未见癌变患者),进展性腺瘤的发生率也只有1.3%。Imperiale认为,对于首次结肠镜检查正常的个体,应该在5年后或更久才进行再次结肠镜筛查,这无疑再次给上述指南推荐的结肠镜筛查间隔提供了依据。但该研究毕竟只随访了5年,10年筛查间隔还是没有得到最终验证,要有赖于进一步研究。
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6. 叶酸预防结直肠癌:悬而未决
叶酸到底是友是敌?是预防腺瘤的生成还是阻断腺瘤向腺癌发展?食物中的叶酸与合成叶酸有何异同?……叶酸能否成为杀出重围的一匹黑马还有待时间的检验。
2008年伊始,《胃肠病学》(Gastroenterology 2008,134:29)上洛根(Logan)等发表的一项研究再次引发了人们对叶酸预防结直肠癌(CRC)的争议。该研究表明,叶酸不能降低结直肠腺瘤(CRA)的复发风险。
叶酸是DNA合成与修复的重要原料,缺乏叶酸可干扰尿嘧啶至胸腺嘧啶的甲基化,从而导致基因突变,并最终引发肿瘤。拉松(Larsson)等从1987-2004年对61433名40~75岁瑞典妇女进行随访发现,受试者日常叶酸摄入量与CRC发生率呈剂量依赖性负相关。焦万努奇(Giovannucci)等的研究提示,长期饮酒可以降低叶酸水平,使CRC的发生率增加80%。
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2004年以前只有一种声音,即饮食中低叶酸促进CRC的发生。2005年之后,不同的声音逐渐响起。2005年一项荟萃分析指出,叶酸可以使CRC发生率降低20%~25%。2007年的两项研究则认为,补充叶酸不但不能降低CRA复发,且可能增加晚期和多发CRA复发风险。加上今年的这项研究,令叶酸在CRC预防中的作用更加扑朔迷离。
尽管已经历了20多年的不懈努力,但目前仍没有任何一种针对CRC的化学预防方法进入常规临床实践。叶酸到底是友是敌?是预防腺瘤的生成还是阻断腺瘤向腺癌发展?食物中的叶酸与合成叶酸有何异同?……叶酸能否成为杀出重围的一匹黑马,还有待时间的检验。
7. 儿童期NAFLD远期预后:浮出水面
在今年10月底召开的第59届美国肝脏研究学会(AASLD)年会上,美国学者的一项长达20年的随访研究,使人们对儿童NAFLD的自然史有了更深理解。
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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的流行往往与经济迅速发展相伴随,这已是不争的事实。NAFLD的低龄化又带给人们更多思考:儿童NAFLD是如何发生的?其病理学特征有何特点?其远期预后与成人NAFLD有何异同?
在今年10月底召开的第59届美国肝病研究学会(AASLD)年会上,美国学者费尔德斯坦(Feldstein)的一项长达20年的随访研究,使人们对儿童NAFLD的自然史有了更深理解。
该研究中的66例NAFLD患儿在被确诊时,83%患儿至少有代谢综合征中的一种表现。在随访期间,4例患儿发生2型糖尿病,4例进展为肝脏纤维化。最终2例死亡,2例进展为终末期肝病需要接受肝移植,但这两例受者的移植肝再次发生NAFLD,其中1例需要接受再移植。
该研究表明,同一般人群预期生存期相比,儿童期NAFLD与生存期显著缩短相关,NAFLD儿童成年后的死亡风险或需要肝移植的风险,是同龄同性别一般人群的14倍。
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鉴于儿童NAFLD的不良转归,及早识别以及正确处理变得更加迫切,但目前尚没有治疗NAFLD的有效药物,而且也不能确定是否存在某些临床或实验室指标,可用于识别哪些NAFLD患儿将会进展为晚期肝病。今年公布的意大利一项长达2年的研究提示,通过生活方式干预减轻体重可以显著改善NAFLD儿童的肝脏组织学异常及实验室异常,而维生素E等抗氧化剂的疗效并不确定;由我国浙江大学儿童医院完成的研究显示,虽然生活方式干预时间仅为1个月,但也得出类似结论。
看来,正如Feldstein博士说的那样:“对于患有脂肪肝的超重儿童,最重要的建议是减轻体重,增加体育活动,保持饮食平衡,并避免不必要的药物治疗。”
8. 透过ALT看什么?
提到丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常,医生常常首先想到肝病。然而,在2008年,从肝病中走来的ALT像个“勇士”,跃跃欲试地要承担起给全身健康把关的重任。当然,这一重任是众多研究者赋予ALT的。
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提到丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常,医生常常首先想到肝病。然而,在2008年,从肝病中走来的ALT像个“勇士”,跃跃欲试地要承担起给全身健康把关的重任。
早在2004年3月,《英国医学杂志(BMJ)》上的一篇韩国学者的论著引起关注,该研究提示,ALT水平与肝病相关死亡率呈正相关,且20 U/L似乎是个临界点。今年3月,一篇刊登在《肝脏病学(Hepatology)》上的研究以美国社区人群为观察对象,获得与前述论著相似的结果,即ALT水平与肝病和心血管疾病导致的死亡均呈正相关。后者甚至提出ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)与普通人群的死亡相关。1个月后,一篇得到美国肝病研究学会(AASLD)官方支持的综述性文章刊登在同一杂志上。作者提出,血清ALT水平对全身疾病,特别是肥胖、代谢综合征和心血管疾病有较高的预测价值,建议将ALT检测应用于疾病筛查。
接近岁末,《胃肠病学(Gastroenterology)》刊登了一篇重量级文章并配发编辑评论。研究是由美国学者开展的,以随访20年的病例资料进行分析。结果显示,随着ALT升高,代谢综合征和糖尿病的发病风险都显著增高,在校正年龄和性别的模型中,心血管疾病发病风险与ALT水平相关。最终结论为,正常和升高的ALT水平,均与多种代谢性疾病长期进展有关。
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美国华盛顿大学的约安努(Ioannou)教授评论:“这项流行病学研究足可以敦促形成临床推荐意见,我们再也不能透过升高的ALT单单看到可能潜在的肝病。”这篇评论性文章还通过分析ALT生成和代谢机制,探讨将血清ALT水平作为心血管代谢生物标志物的可能性。
可以预期,ALT将引起更多学科的关注。或许就在不远的某一天,在心内科和内分泌科门诊,ALT将成为医生必看不可的化验指标。
9. 中国胃癌预防:由模糊到清晰
由第四军医大学和香港大学牵头完成的研究,找出了胃癌进程中的关键节点,并制定了预防胃癌的系列策略,以降低我国胃癌的发生和死亡。
我国每年由于胃癌死亡的人数占全球的44%。由第四军医大学和香港大学完成的旨在探明胃癌恶性表型相关分子群及其调控网络的研究,找出了胃癌进程中的关键节点,并制定了预防胃癌的系列策略以降低我国胃癌的发生率和死亡率。该系列研究已于2008年7月通过国家科学技术进步奖评审委员会评审,并被建议授予一等奖。
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负责人之一吴开春教授向我们详细介绍了这一项目的成果和深远意义。通过18年的努力,他们①首先发现了调控胃癌细胞凋亡、增殖、耐药等表型的5个分子群,以此提出了可用于胃癌的“三级四层面”序贯预防策略。②首次在人体证明幽门螺杆菌(Hp)是胃癌的病因,可作为一级预防的靶点。最先证实了国人Hp 尤其是CagA+亚型的感染与胃癌相关,根除Hp 可减少人群37%的胃癌发生。该成果成为国内外5个诊治共识的制定依据。③发现非类固醇类抗炎药可防治胃癌,其机制是除抑制环氧合酶-2外,还可抑制Hp 和诱导凋亡。④发现了胃癌特异性抗原MG7Ag,在胃癌诊断方面有理想的特异性和敏感性,对胃癌的二级预防作用显著。⑤发现了胃癌多药耐药相关的分子群,制备了多个有逆转耐药作用的单抗和噬菌体肽,为胃癌化疗失败的预防奠定了基础。
在本项目进行过程中及完成后,先后有上百篇论著在多家国际著名期刊发表。在胃癌高发地区近十年的推广应用中,证实了根除Hp 和检测MG7Ag 对胃癌的预防均具有重要价值,产生了重大的社会效益。
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10. 早期胃癌术后预防再发:根除Hp砝码加重
这是一项由日本51家医学中心联合完成的随机对照多中心研究,北京大学第一医院胡伏莲教授对该研究评价很高,认为其设计严谨,随访时间达3年之久,具有很高的科学性。
尽管幽门螺杆菌(Hp)感染与胃癌的关系已得到证实,马斯特里赫特 Ⅲ及我国2007年庐山共识也将“早期胃癌术后”作为Hp根除适应证,但筛查与根除Hp以预防胃癌的观点并未被广泛接受。今年《柳叶刀》(Lancet 2008,372:392)上发布的一项研究显示,早期胃癌内镜切除术后,预防性根除Hp可使胃癌复发风险从4/100人年降至1.4/100人年。
北京大学第一医院胡伏莲教授对这项由日本51家医学中心联合完成的研究给予了很高评价,认为其设计严谨,随访时间长,具有很高的科学性。
胡教授提醒内镜医师,在内镜检查时应常规进行Hp快速尿素酶试验,结果阳性且符合Hp根除适应证者即可接受Hp根除治疗。但快速尿素酶试验易呈假阴性,当高度怀疑Hp感染时,应配合其他Hp检测方法如13C/14C 呼气试验(建议遵照2007年庐山共识)。
但在部分人群中根除Hp可能会有一些风险,如随着胃体胃炎的治愈,胃酸分泌增多,某些易感患者发生胃食管反流病(GERD)、巴雷特食管(BE)和食管腺癌的危险可能增加;另外,Hp消失还可能使哮喘和遗传性过敏症凸显出来。但总体来说,中外专家均认为,在胃癌高发人群中,根除Hp的益处将超过其所造成的风险。, 百拇医药