NSCLC治疗: 2008年终的回眸与眺望 晚期NSCLC药物治疗面对的挑战与希望
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自20世纪90年代中期确立临床地位以来,含铂双药化疗至今仍是非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的主流。高效、低毒的第三代化疗药如培美曲塞等问世后,临床上增加了安全性较好的新选择,但经过多年的发展,含铂双药化疗的疗效已经达到稳定平台。2002年发表在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上的ECOG 1594研究显示,4种第三代含铂化疗方案对ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者的疗效在1年生存率、总生存(OS)和总缓解率方面无显著差异。而试图将一线化疗加大剂量、增加周期的研究几乎无一例外地在没有获得生存益处之余还增加了不良反应。二线治疗方面,循证医学研究确立了单药化疗的标准地位,但其疗效的提高仍然受到安全性因素的制约。
晚期NSCLC的药物治疗要进一步获得较大幅度的突破,仍需要着眼于药物选择和治疗模式的转变。在整理近年来循证医学的发展脉络后不难看出,在个体化治疗的观念指引下,合理应用靶向治疗、维持治疗等治疗模式是进一步提高NSCLC疗效的出路。
靶向治疗
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近年来的ECOG 4599、AVAIL研究显示,非鳞癌患者在一线化疗基础上加用抗血管内皮生长因子(VEGF)、抑制血管生成的贝伐单抗可显著延长OS期和无进展生存(PFS)期,该药物在中国已接近临床应用阶段,有望为非鳞癌患者的一线治疗提供新的武器。FLEX研究中,西妥昔单抗与化疗联合也较单纯化疗显示出一定的疗效优势,其获益程度及亚裔疗效等方面尚待进一步临床研究的检验。这两种单抗的应用有望为一线治疗突破含铂双药方案的疗效平台带来新的契机。
通过BR.21和TRUST等研究,以厄洛替尼为代表的EGFR-TKI在NSCLC二线治疗中的地位已经确立。尽管EGFR-TKI与一线化疗联合的研究均未能显示出生存获益,但其治疗模式从二、三线拓展至一线单药、化疗后序贯和维持治疗等方向的探索却取得了良好的初步结果。今年ESMO年会公布的新数据表明,EGFR突变者接受厄洛替尼一线单药治疗可获得显著优于含铂双药化疗的疗效。通过FAST-ACT、SATURN等设计良好的Ⅲ期临床研究,厄洛替尼在序贯和维持治疗等新模式中的价值有望逐步获得循证医学依据。
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多靶点的靶向治疗药物如pazopanib、索拉非尼等也在进行治疗晚期NSCLC的前期临床研究,但其价值和地位尚待时间和循证医学检验。
维持治疗
既往研究显示,延长一线化疗的时程显著增加了不良反应,而对延长生存期无益。随着EGFR-TKI、培美曲塞等安全性较好、无累积毒性的靶向和化疗药物进入临床,以延迟肿瘤进展为目标的维持治疗(在一线治疗结束后持续使用抗肿瘤药直至肿瘤进展或不能耐受)逐渐成为可能。今年两项NSCLC维持治疗研究数据引起了广泛关注:JMEN研究显示培美曲塞维持治疗延长非鳞癌患者的OS期和PFS期,SATURN研究也初步表明一线化疗后接受厄洛替尼维持治疗可显著延长PFS期,未来的数据将揭示EGFR 表达状况分层与疗效的关系。FLEX研究同样采用了西妥昔单抗维持治疗方案,其意义有待进一步研究。
个体化治疗
, http://www.100md.com 应当明确地认识到,NSCLC是一种高度异质性的疾病。随着基础和临床研究的不断深入,不同病理类型、吸烟状况、分子标志物状态的NSCLC在疾病特征、预后、药物应答等方面显示出很大差别。
在个体化治疗意义日益凸显的背景下,医学界对分子标志物的研究不断深化并逐渐对治疗选择产生影响。在化疗领域,切除修复交叉互补基因1(ERCC1)与铂类耐药、核苷酸还原酶M1亚基(RRM1)与吉西他滨耐药、β-微管蛋白与紫杉类耐药的关系已有较多研究,并已产生具有临床指导意义的结果,表明化疗不应按旧有的认识不加选择地作出治疗决策。
随着靶向药物应用的推广,EGFR基因的表达、突变状况、荧光原位杂交(FISH)检测、EGFR突变分类、KRAS基因突变检测等渐次进入我们的视野,大有“乱花渐欲迷人眼”之势。在这一现状下,我们应充分认识各类分子标志物状态的预测价值,才能正确运用这些特征进行药物选择,既不忽视具有决定性意义的分子标志物状态而为患者选择不适用的药物,又不拘泥于预测意义尚不充分的特征而放弃为患者选择适用药物的机会。
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几种靶向药物的疗效与特定的分子标志物状态均有密切的关系,简要回顾如下:
西妥昔单抗
FLEX研究以肿瘤组织表达EGFR为使用西妥昔单抗的先决条件。目前应当认为,对EGFR阴性的NSCLC患者不选用西妥昔单抗治疗。从SWOG 0342研究的结果看,EGFR FISH检测基因扩增状态可能对西妥昔单抗一线疗效有一定预测作用,FISH阳性者接受西妥昔单抗治疗的PFS期较长。从结直肠癌的治疗经验看,KRAS基因突变是西妥昔单抗疗效不佳的预测因素,在肺癌中KRAS突变发生率较低(腺癌突变率约10%~30%,鳞癌罕见该突变),其对西妥昔单抗在肺癌中疗效的预测价值尚待研究。
厄洛替尼
大样本、多中心的TRUST研究为各种分子标志物对厄洛替尼二线疗效的预测价值提供了丰富资料。对171例患者进行的分子标志物状态分层分析显示,EGFR FISH和IHC阳性患者接受厄洛替尼的疗效有更好的趋势,但差异尚不显著。即使是KRAS突变的患者,接受厄洛替尼治疗也有获得部分缓解和疾病稳定的机会。从今年ESMO最新公布的西班牙研究数据看,EGFR突变者接受厄洛替尼的中位OS期可长达24个月,其中第19外显子突变者的生存获益显著优于第21外显子突变者(图1)。从现有证据来看,EGFR突变患者尤其不应放弃使用EGFR-TKI,EGFR FISH/IHC或KRAS突变状态等预测价值尚不明确,可供参考但不应仅凭这些指标否决使用厄洛替尼的治疗机会。在未来,根据FISH结果进行分层的MARVEL(N0723)研究等将有望在不同EGFR扩增状态下比较厄洛替尼与二线标准化疗的疗效。
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吉非替尼
INTEREST研究初步显示,吉非替尼二线治疗与多西他赛标准二线化疗疗效相似,但已公布的数据并未根据分子标志物状态进行分层分析。
今年ESMO年会上发布的IPASS研究结果相当耐人寻味,显示有EGFR突变的不吸烟腺癌患者一线应用吉非替尼优于化疗,但对于EGFR野生型患者,应用吉非替尼后疾病进展风险反而超过化疗,提示EGFR突变状态很可能是吉非替尼一线疗效的决定性预测因素。
小结
可以预见,未来NSCLC的治疗靶点和治疗模式将进一步多样化,在21世纪的下一个十年中,NSCLC的治疗选择将得到极大丰富,基因组学和蛋白组学研究的深入也将推动个体化治疗的潮流不断向前发展。立足循证医学、着眼改善生存是万变的肿瘤临床实践中不变的法则。
图1 厄洛替尼西班牙研究:EGFR突变患者的生存期, http://www.100md.com