胺碘酮的现代观点 .doc
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参见附件(76kb)。
胺碘酮的现代观点
胺碘酮(amiodarone)又称乙胺碘呋酮，已在临床应用4O年，其强大的抗心律失常作用已被越来越多的循证医学结果所证实。目前，胺碘酮是临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物，在美国和欧洲。其占抗心律失常药物处方的1/3，而在拉美国家高达70% 。
我国从8O年代初开始应用胺碘酮。目前。临床应用的范围越来越广，从大的省和国家级的教学医院到小的基层和社区医院都在应用。但其临床应用还存在着较多问题。诸如使用剂量不足的情况十分普遍，对其严重副作用尚有过度恐惧的倾向，对不同适应证的不同应用剂量。静脉用药后如何转变为口服用药等还存在困惑和不解。因此。临床医生建立胺碘酮的现代观点十分重要。
胺碘酮的药代动力学
胺碘酮是一个含碘苯呋喃的衍生物。结构类似于甲状腺素的含碘剂(图1)。其由Charlier发现，并于1962年在比利时的Ladas实验室合成。由于胺碘酮具有扩张血管、减慢心率的作用。1968年做为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛治疗。一次偶然的机会，胺碘酮明显的抗心律失常作用被发现，随后，Rosenbaum首先在南非将其用于各种快速性心律失常的治疗。并获得较好的临床疗效，其后，在欧美国家也逐渐应用。1985年。美国食品药物管理局(FDA)正式批准胺碘酮可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如心室颤动或血液动力不稳定的室性心动过速。应用适应证还包括对其他抗心律失常药物治疗反应不好或不能耐受的心律失常。与此同时。胺碘酮在心房颤动和心房扑动中的应用也日趋广泛。
1.吸收
胺碘酮口服后在胃肠道吸收缓慢且不完全，这是其药代动力学最大的特点之一。单次口服剂量后，达到血浆浓度的峰值约需4-7h，与食物同时服用时可增加胺碘酮口服吸收程度和速率。健康受试者分别在空腹和高脂肪餐后服用胺碘酮600mg，其结果表明，进餐后服用时，血浆峰浓度和药时曲线下面积分别是空腹时的3.8和2.4倍。达峰时间从7.1h缩短为4.5h。药物经胃肠道吸收到达体循环之前，部分在肝脏脱乙基后生成去乙基胺碘酮(desethyiamiodarone)。去乙基胺碘酮的吸收也受食物影响，但不如原药明显。进食后去乙基胺碘酮的血浆峰浓度可增加36% 食物提高胺碘酮吸收的原因是进食能增加胆汁的分泌，提高胺碘酮片剂在消化道的崩解速率，因此胺碘酮片剂最好与食物同服。
胺碘酮的肠道吸收率个体差异大，一般情况时每口服lOOmg的胺碘酮可产生0.5μg/ml的血药浓度，服用的剂量与平均血药浓度呈线性关系，而有效的治疗血药浓度为1.0μg/ml～2.5μg/ml。
2.生物利用度
生物利用度是指药物口服后，经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例。胺碘酮口服后生物利用度波动于30%～60%之间，绝对生物利用度为50% ，但其生物利用度不稳定，老年人服用胺碘酮的生物利用度较低。胃肠道吸收后首次通过肝脏的效应相对较弱，提示肝脏的摄取量低，但去乙基胺碘酮大量产生时，肝脏的摄取量相应增多。
3.药物分布
胺碘酮在体内分布的特点是其另一个药代学特征，胺碘酮及其代谢产物具有高度的脂溶性，吸收后，大量与蛋白和脂肪结合，与蛋白的结合率高达96%，与脂肪组织的亲和力也十分强。药物从中央室向周围室的不断运送，使其广泛分布在全身脂肪组织、肝脏、肺脏、骨髓、睾丸、皮肤及其他组织。胺碘酮在体内分布的有效容积高达5000 L，而且不稳定。分布容积是一个假定的容积，药物在此容积内稀释为一定的血浓度，因此通过测定分布容积可知药物在血管外的分布情况。胺碘酮的分布容积很大，超过了实际体液量的上百倍，说明胺碘酮在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。以心肌为例，胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的l0～50倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍，而且主要含胺碘酮原药。但在肝脏、肺脏、皮肤中去乙基胺碘酮的浓度却比胺碘酮高出7倍。因此心脏部位胺碘酮达到稳态血浆浓度时，位于心外膜的脂肪垫中药物浓度比心肌浓度高出l0倍，心肌中浓度又比血浆浓度高出50倍。
胺碘酮在体内分布容积大的特征还提示药物口服后达到体内稳态血药浓度所需时间长。稳态血药浓度又称坪值，是指按照固定的时间间隔连续给药过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后将达到一个相对稳定值，此时进入体内的药量与体内消除的药量达到平衡状态。胺碘酮服用后常需数周或一个月以上才能达到稳态血药浓度。为了更快达到体内稳态血药浓度，胺碘酮初始服用时应给予负荷量，负荷量越大起效越快，可缩短达效时间30% ，同时也缩短达到体内稳态血药浓度所需时间。
胺碘酮在体内分布的另一个特点是呈三室开放模型。药物摄入后在体内分布的模型虽然对描述体内药物的代谢过程有些简单化，但对如何选择服用的负荷量及维持量有重要意义。单室开放模型是把整个人体看成一个单一的均质容器，单一的中央室(房室)，药物进入人体后很快均匀地分布到全身(全室)，故体内的药物浓度等于体内药量除以房室的容积，而房室的容积等于药量除以药物浓度。
双室开放模型是把整个机体分为两部分，即中央室和周围室。中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液，以及血液循环良好、血管丰富的的心、肝、脑、肺、肾等器官，而周围室则由灌注不良 血管稀少、血流缓慢的肌肉、皮肤、脂肪等组织构成。药物进入人体后可在很短的时间分布到整个中央室，然后再从中央室缓慢分布到周围室或直接排泄。药物在体内达到稳态血药浓度后，中央室与周围室之间的血药浓度处于动态平衡，此时药物的摄入量与排泄量相等。双室开放模型中分布容积及药物的分布比单室开放模型更加复杂。对于多数抗心律失常药物而言，周围室一般要比中央室大。双室开放模型药物的代谢过程分成：①α相：药物从中央室排泄，同时进入周围室，此时体内尚未达到稳态血药浓度，因此，血药浓度下降较快，静脉注射药物的代谢过程与 相相似；②β相：此时，中央室和周围室的血药浓度处于动态平衡，因此，仅表现出中央室的排泄。
三室开放模型是在双室开放模型的基础上，中央室不变，将循环不好的周围室进而分为浅室和深室。浅室：与中央室药物交换的速度相对较快，包括皮肤、肌肉等，而深室则与中央室的药物交换速度较慢，主要是脂肪(图4)。因此，中央室的药物浓度由四个同时并存的药物分布过程决定，即药物进入中央室时的生物利用度、中央室分别与浅室、深室之间的药物分布，以及中央室的药物清除速度。
了解药物进入人体后分布的三个不同类型对药物的应用有重要意义。一般的口服药物在体内分布过程近似单室开放模型。静脉给药近似双室开放模型，即在给药的初期，血药浓度下降较快(α相)，给药一定剂量与时间后，血药浓度下降呈现缓慢的β相。因此，当静脉给予胺碘酮的时间长短不同，而又需转变为口服时，口服衔接的剂量完全不同。脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性，用药后，药物先进入中央室，然后进入浅室和深室，最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量则可 ......
胺碘酮的现代观点
胺碘酮(amiodarone)又称乙胺碘呋酮，已在临床应用4O年，其强大的抗心律失常作用已被越来越多的循证医学结果所证实。目前，胺碘酮是临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物，在美国和欧洲。其占抗心律失常药物处方的1/3，而在拉美国家高达70% 。
我国从8O年代初开始应用胺碘酮。目前。临床应用的范围越来越广，从大的省和国家级的教学医院到小的基层和社区医院都在应用。但其临床应用还存在着较多问题。诸如使用剂量不足的情况十分普遍，对其严重副作用尚有过度恐惧的倾向，对不同适应证的不同应用剂量。静脉用药后如何转变为口服用药等还存在困惑和不解。因此。临床医生建立胺碘酮的现代观点十分重要。
胺碘酮的药代动力学
胺碘酮是一个含碘苯呋喃的衍生物。结构类似于甲状腺素的含碘剂(图1)。其由Charlier发现，并于1962年在比利时的Ladas实验室合成。由于胺碘酮具有扩张血管、减慢心率的作用。1968年做为一个血管扩张剂在法国上市，用于心绞痛治疗。一次偶然的机会，胺碘酮明显的抗心律失常作用被发现，随后，Rosenbaum首先在南非将其用于各种快速性心律失常的治疗。并获得较好的临床疗效，其后，在欧美国家也逐渐应用。1985年。美国食品药物管理局(FDA)正式批准胺碘酮可用于危及生命、反复发生的室性心律失常，如心室颤动或血液动力不稳定的室性心动过速。应用适应证还包括对其他抗心律失常药物治疗反应不好或不能耐受的心律失常。与此同时。胺碘酮在心房颤动和心房扑动中的应用也日趋广泛。
1.吸收
胺碘酮口服后在胃肠道吸收缓慢且不完全，这是其药代动力学最大的特点之一。单次口服剂量后，达到血浆浓度的峰值约需4-7h，与食物同时服用时可增加胺碘酮口服吸收程度和速率。健康受试者分别在空腹和高脂肪餐后服用胺碘酮600mg，其结果表明，进餐后服用时，血浆峰浓度和药时曲线下面积分别是空腹时的3.8和2.4倍。达峰时间从7.1h缩短为4.5h。药物经胃肠道吸收到达体循环之前，部分在肝脏脱乙基后生成去乙基胺碘酮(desethyiamiodarone)。去乙基胺碘酮的吸收也受食物影响，但不如原药明显。进食后去乙基胺碘酮的血浆峰浓度可增加36% 食物提高胺碘酮吸收的原因是进食能增加胆汁的分泌，提高胺碘酮片剂在消化道的崩解速率，因此胺碘酮片剂最好与食物同服。
胺碘酮的肠道吸收率个体差异大，一般情况时每口服lOOmg的胺碘酮可产生0.5μg/ml的血药浓度，服用的剂量与平均血药浓度呈线性关系，而有效的治疗血药浓度为1.0μg/ml～2.5μg/ml。
2.生物利用度
生物利用度是指药物口服后，经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例。胺碘酮口服后生物利用度波动于30%～60%之间，绝对生物利用度为50% ，但其生物利用度不稳定，老年人服用胺碘酮的生物利用度较低。胃肠道吸收后首次通过肝脏的效应相对较弱，提示肝脏的摄取量低，但去乙基胺碘酮大量产生时，肝脏的摄取量相应增多。
3.药物分布
胺碘酮在体内分布的特点是其另一个药代学特征，胺碘酮及其代谢产物具有高度的脂溶性，吸收后，大量与蛋白和脂肪结合，与蛋白的结合率高达96%，与脂肪组织的亲和力也十分强。药物从中央室向周围室的不断运送，使其广泛分布在全身脂肪组织、肝脏、肺脏、骨髓、睾丸、皮肤及其他组织。胺碘酮在体内分布的有效容积高达5000 L，而且不稳定。分布容积是一个假定的容积，药物在此容积内稀释为一定的血浓度，因此通过测定分布容积可知药物在血管外的分布情况。胺碘酮的分布容积很大，超过了实际体液量的上百倍，说明胺碘酮在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。以心肌为例，胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的l0～50倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍，而且主要含胺碘酮原药。但在肝脏、肺脏、皮肤中去乙基胺碘酮的浓度却比胺碘酮高出7倍。因此心脏部位胺碘酮达到稳态血浆浓度时，位于心外膜的脂肪垫中药物浓度比心肌浓度高出l0倍，心肌中浓度又比血浆浓度高出50倍。
胺碘酮在体内分布容积大的特征还提示药物口服后达到体内稳态血药浓度所需时间长。稳态血药浓度又称坪值，是指按照固定的时间间隔连续给药过程中，血药浓度随给药次数的增多而上升，最后将达到一个相对稳定值，此时进入体内的药量与体内消除的药量达到平衡状态。胺碘酮服用后常需数周或一个月以上才能达到稳态血药浓度。为了更快达到体内稳态血药浓度，胺碘酮初始服用时应给予负荷量，负荷量越大起效越快，可缩短达效时间30% ，同时也缩短达到体内稳态血药浓度所需时间。
胺碘酮在体内分布的另一个特点是呈三室开放模型。药物摄入后在体内分布的模型虽然对描述体内药物的代谢过程有些简单化，但对如何选择服用的负荷量及维持量有重要意义。单室开放模型是把整个人体看成一个单一的均质容器，单一的中央室(房室)，药物进入人体后很快均匀地分布到全身(全室)，故体内的药物浓度等于体内药量除以房室的容积，而房室的容积等于药量除以药物浓度。
双室开放模型是把整个机体分为两部分，即中央室和周围室。中央室是药物首先进入的部位，包括血浆和细胞外液，以及血液循环良好、血管丰富的的心、肝、脑、肺、肾等器官，而周围室则由灌注不良 血管稀少、血流缓慢的肌肉、皮肤、脂肪等组织构成。药物进入人体后可在很短的时间分布到整个中央室，然后再从中央室缓慢分布到周围室或直接排泄。药物在体内达到稳态血药浓度后，中央室与周围室之间的血药浓度处于动态平衡，此时药物的摄入量与排泄量相等。双室开放模型中分布容积及药物的分布比单室开放模型更加复杂。对于多数抗心律失常药物而言，周围室一般要比中央室大。双室开放模型药物的代谢过程分成：①α相：药物从中央室排泄，同时进入周围室，此时体内尚未达到稳态血药浓度，因此，血药浓度下降较快，静脉注射药物的代谢过程与 相相似；②β相：此时，中央室和周围室的血药浓度处于动态平衡，因此，仅表现出中央室的排泄。
三室开放模型是在双室开放模型的基础上，中央室不变，将循环不好的周围室进而分为浅室和深室。浅室：与中央室药物交换的速度相对较快，包括皮肤、肌肉等，而深室则与中央室的药物交换速度较慢，主要是脂肪(图4)。因此，中央室的药物浓度由四个同时并存的药物分布过程决定，即药物进入中央室时的生物利用度、中央室分别与浅室、深室之间的药物分布，以及中央室的药物清除速度。
了解药物进入人体后分布的三个不同类型对药物的应用有重要意义。一般的口服药物在体内分布过程近似单室开放模型。静脉给药近似双室开放模型，即在给药的初期，血药浓度下降较快(α相)，给药一定剂量与时间后，血药浓度下降呈现缓慢的β相。因此，当静脉给予胺碘酮的时间长短不同，而又需转变为口服时，口服衔接的剂量完全不同。脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性，用药后，药物先进入中央室，然后进入浅室和深室，最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量则可 ......
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