关于烟酸类药物调脂治疗的专家共识（草案） .doc
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关于烟酸类药物调脂治疗的专家共识(草案)
北京同仁医院 作者：仝其广
充分的循证依据奠定了HMG辅酶A抑制剂(他汀)在CHD防治中重要地位，由此掀起了调脂治疗的他汀革命。他汀类药物降低冠心病和高危患者冠脉事件、改善预后的证据依然在不断累积。然而，单纯降低LDL-C还远未能避免心血管事件的发生。主要他汀类药物干预试验显示，降低LDL-C仅减少非致死性心肌梗死和冠心病死亡30%，而70%接受他汀类药物的患者仍存在再次发生冠脉事件的危险性。即使强化降脂的试验如HPS(LDL-C<3.0mmol/L)或PROVE-IT研究再发冠脉事件的危险性仍保持35%~40%。降脂治疗尽管延缓但动脉粥样硬化仍在进展。强化降脂治疗时仍见部分患者动脉粥样硬化的进展。因此单纯降低LDL-C存在局限性，还不是调脂治疗的全部或终点，其他脂质成分如HDL-C的意义日益引起人们关注，有可能成为血脂干预的新靶点。
流行病学证据显示HDL-C是冠心病重要的独立危险因素，HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关。前瞻性研究显示，除外LDL-C水平及其他危险因素影响，HDL-C每降低0.026mmol/L，冠心病危险性增加2-3%；治疗后HDL-C水平每增加5mg/dl(0.13mmol/L)，可降低心血管事件11%。HDL-C能够延缓、阻止甚至逆转动脉粥样硬化的进展，而低HDL-C水平增加冠心病的发病率和死亡率。且随着年龄的增长，HDL-C对心血管危险的预测力增加，并可能超过LDL-C。
HDL-C降低与冠心病的防治正在成为人们研究的热点。干预HDL-C的重要价值正在为逐渐积累的循证研究所检验和证实。HDL-C将成为治疗的新靶点。升高HDL-C的药物将会掀起调脂治疗的又一个浪潮。现有的调脂药物中，他汀类、贝特类和烟酸类都具有不同程度的增加HDL作用，而其中烟酸尤其显示了诱人的应用前景。另外，改善生活方式，如控制饮食、减轻体重和增加体力活动是干预低HDL-C的不可忽视的重要方面。
20世纪50年代中期烟酸开始作为调脂药物使用，迄今已经走过半个多世纪的历史。由于调脂药物的不断推陈出新和烟酸的副作用，其临床应用日渐减少。特别是近二十年来，调脂治疗进入了他汀时代，他汀的浪潮席卷全球。但近年来，随着烟酸剂型的不断改进和调脂理论进展，烟酸重新受到人们关注。如何正确看待烟酸，如何正确应用烟酸，充分发挥烟酸调脂的特色，顺应调脂理念的进展，有必要对烟酸类药物的调脂效应和地位进行评估与统一认识。依据现有的国内外临床试验证据，以及专家的临床经验，形成现阶段我国关于烟酸类药物调脂治疗的专家共识，以指导广大医生的临床实践，促进我国血脂异常和冠心病的防治。
一、关于烟酸类药物的调脂作用
烟酸具有广谱的调脂效应。可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高乳糜微粒血症以外的其他类型的血脂异常，包括II型原发性高胆固醇血症，高三酰甘油血症和混合性高脂血症，烟酸可作为单一或辅助治疗用药。在一般剂量的他汀治疗LDL-C不能达标时可以加用烟酸。在HDL-C降低或合并TG增高的情况下也可应用烟酸类药物。
烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂。大剂量的烟酸则具有明显调脂作用。目前认为烟酸的调脂作用具有以下特点：⑴全面调脂 降低总胆固醇(TC)15%～30%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)5%～25%，三酰甘油(TG)20%～50%，Lp(a) 20%～30%，降低载脂蛋白B(apoB)和载脂蛋白E(apoE)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，15%～35%)及其亚组分(HDL2-C和HDL3-C)和载脂蛋白(apoAI)。在现有的调脂药物中，烟酸升高HDL-C的作用最强。⑵目前唯一具有降低Lp(a)的调脂药物。⑶改变HDL亚组分 提高HDL-C2/HDL-C3的比值，增加apoAI/apoAII, 增加HDL体积, 减少HDL密度。烟酸降低致动脉粥样硬化的脂质成分，同时升高动脉粥样硬化的保护因子水平(见表1和2)。
二、关于烟酸类药物的安全性
三种不同剂型的烟酸类药物耐受性和安全性存在差别。推荐选用中效型烟酸。下列情况禁用烟酸：①活动性溃疡或近期有动脉出血；② 对烟酸或产品中任何其他成分过敏者；③ 严重的或原因未明肝功能损害；④ 严重痛风或酗酒患者，怀孕或哺乳期妇女。
根据药代动力学的差别，目前临床应用的烟酸制剂可分为三类：普通型(短效型)或为速释型(Immediate Release，IR)，持续释放型或长效型(Sustained Release，SR)，中效缓释型(Extented Release，ER)。中效缓释型与普通型和长效型具有相同的降脂效果，而耐受性和安全性较好。美国FDA业已批准IR型烟酸和ER型烟酸作为血脂异常的治疗药物。依据现有的资料，建议使用中效缓释型烟酸。
普通型烟酸为结晶状，易溶解，易吸收的短效制剂，口服后30~60min达血药浓度高峰。普通烟酸不良反应较多，主要有皮肤反应，皮肤潮红是最常见的副反应。另外，其他系统的不良反应包括胃肠道症状(达20%)，肝功能异常(烟酸3g/d时，肝脏转氨酶升高约5%。)，尿酸升高(5%～10%)，血糖升高(达10%)等。相当部分的患者难以耐受普通型烟酸，这也是限制其临床广泛使用的重要原因。
长效型烟酸为长效制剂，溶解释放时间多在12h以上。早在上世纪60年代即已出现，虽然皮肤潮红不良反应较普通型减少，然而胃肠道反应和肝毒性发生率高。肝功能损害表现为转氨酶升高, 碱性磷酸酶升高, 胆红素增加。也未能普遍应用于临床。
中效缓释型烟酸其溶解释放时间为8~12h之间。FDA已批准中效缓释型(ER)作为调脂药物。潮红较少见，肌痛和肝毒性也很少。疗效与长效型和普通型相当，安全性则胜于其他两种剂型。
烟酸的不良反应与其代谢途径有关。烟酸主要由肝脏进行代谢，通过两种途径生成代谢产物：共轭途径和酰胺化途径。酰胺化途径容量小，亲和力高，通过该途径可合成烟酰胺，此后再经衍生和代谢生成多种嘧啶。而共轭途径容量大，亲和力低，在酰胺化途径饱和后，烟酸与甘氨酸产生共轭，形成烟尿酸，经尿排泄。IR烟酸易溶解和吸收，酰胺化途径迅速达到饱和，大部分药物通过共轭途径进行代谢生成烟尿酸(有扩血管作用)，所以潮红的发生多见，肝脏毒性小。SR烟酸持续少量释放，大多经酰胺化途径代谢，因此肝毒性大，潮红少见。对于ER烟酸两条代谢途径较为平衡，潮红和肝毒性的发生均少见。
三、关于烟酸类药物的联合调脂
调脂药物的联合使用能够增强疗效，减少剂量和药物不良反应。烟酸与他汀、贝特、树脂等药物联合使用，获得协同和增强的调脂效果，提高达标率，有助于血脂谱的全面改善，并且安全性和耐受性好。一般用于高胆固醇血症合并低HDL或高TG血症。
"临床治疗学杂志"(Clinical Therapeutics)2006年发表的"他汀类药物相关不良事件的荟萃分析"一文中，汇总包括7万多例患者的他汀类药物的18项临床研究结果，发现与安慰剂相比，他汀类药物降低心血管事件(心肌梗死，血管重建，中风及心血管病死亡)的风险达26%(P<0.01) ......
关于烟酸类药物调脂治疗的专家共识(草案)
北京同仁医院 作者：仝其广
充分的循证依据奠定了HMG辅酶A抑制剂(他汀)在CHD防治中重要地位，由此掀起了调脂治疗的他汀革命。他汀类药物降低冠心病和高危患者冠脉事件、改善预后的证据依然在不断累积。然而，单纯降低LDL-C还远未能避免心血管事件的发生。主要他汀类药物干预试验显示，降低LDL-C仅减少非致死性心肌梗死和冠心病死亡30%，而70%接受他汀类药物的患者仍存在再次发生冠脉事件的危险性。即使强化降脂的试验如HPS(LDL-C<3.0mmol/L)或PROVE-IT研究再发冠脉事件的危险性仍保持35%~40%。降脂治疗尽管延缓但动脉粥样硬化仍在进展。强化降脂治疗时仍见部分患者动脉粥样硬化的进展。因此单纯降低LDL-C存在局限性，还不是调脂治疗的全部或终点，其他脂质成分如HDL-C的意义日益引起人们关注，有可能成为血脂干预的新靶点。
流行病学证据显示HDL-C是冠心病重要的独立危险因素，HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关。前瞻性研究显示，除外LDL-C水平及其他危险因素影响，HDL-C每降低0.026mmol/L，冠心病危险性增加2-3%；治疗后HDL-C水平每增加5mg/dl(0.13mmol/L)，可降低心血管事件11%。HDL-C能够延缓、阻止甚至逆转动脉粥样硬化的进展，而低HDL-C水平增加冠心病的发病率和死亡率。且随着年龄的增长，HDL-C对心血管危险的预测力增加，并可能超过LDL-C。
HDL-C降低与冠心病的防治正在成为人们研究的热点。干预HDL-C的重要价值正在为逐渐积累的循证研究所检验和证实。HDL-C将成为治疗的新靶点。升高HDL-C的药物将会掀起调脂治疗的又一个浪潮。现有的调脂药物中，他汀类、贝特类和烟酸类都具有不同程度的增加HDL作用，而其中烟酸尤其显示了诱人的应用前景。另外，改善生活方式，如控制饮食、减轻体重和增加体力活动是干预低HDL-C的不可忽视的重要方面。
20世纪50年代中期烟酸开始作为调脂药物使用，迄今已经走过半个多世纪的历史。由于调脂药物的不断推陈出新和烟酸的副作用，其临床应用日渐减少。特别是近二十年来，调脂治疗进入了他汀时代，他汀的浪潮席卷全球。但近年来，随着烟酸剂型的不断改进和调脂理论进展，烟酸重新受到人们关注。如何正确看待烟酸，如何正确应用烟酸，充分发挥烟酸调脂的特色，顺应调脂理念的进展，有必要对烟酸类药物的调脂效应和地位进行评估与统一认识。依据现有的国内外临床试验证据，以及专家的临床经验，形成现阶段我国关于烟酸类药物调脂治疗的专家共识，以指导广大医生的临床实践，促进我国血脂异常和冠心病的防治。
一、关于烟酸类药物的调脂作用
烟酸具有广谱的调脂效应。可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高乳糜微粒血症以外的其他类型的血脂异常，包括II型原发性高胆固醇血症，高三酰甘油血症和混合性高脂血症，烟酸可作为单一或辅助治疗用药。在一般剂量的他汀治疗LDL-C不能达标时可以加用烟酸。在HDL-C降低或合并TG增高的情况下也可应用烟酸类药物。
烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂。大剂量的烟酸则具有明显调脂作用。目前认为烟酸的调脂作用具有以下特点：⑴全面调脂 降低总胆固醇(TC)15%～30%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)5%～25%，三酰甘油(TG)20%～50%，Lp(a) 20%～30%，降低载脂蛋白B(apoB)和载脂蛋白E(apoE)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，15%～35%)及其亚组分(HDL2-C和HDL3-C)和载脂蛋白(apoAI)。在现有的调脂药物中，烟酸升高HDL-C的作用最强。⑵目前唯一具有降低Lp(a)的调脂药物。⑶改变HDL亚组分 提高HDL-C2/HDL-C3的比值，增加apoAI/apoAII, 增加HDL体积, 减少HDL密度。烟酸降低致动脉粥样硬化的脂质成分，同时升高动脉粥样硬化的保护因子水平(见表1和2)。
二、关于烟酸类药物的安全性
三种不同剂型的烟酸类药物耐受性和安全性存在差别。推荐选用中效型烟酸。下列情况禁用烟酸：①活动性溃疡或近期有动脉出血；② 对烟酸或产品中任何其他成分过敏者；③ 严重的或原因未明肝功能损害；④ 严重痛风或酗酒患者，怀孕或哺乳期妇女。
根据药代动力学的差别，目前临床应用的烟酸制剂可分为三类：普通型(短效型)或为速释型(Immediate Release，IR)，持续释放型或长效型(Sustained Release，SR)，中效缓释型(Extented Release，ER)。中效缓释型与普通型和长效型具有相同的降脂效果，而耐受性和安全性较好。美国FDA业已批准IR型烟酸和ER型烟酸作为血脂异常的治疗药物。依据现有的资料，建议使用中效缓释型烟酸。
普通型烟酸为结晶状，易溶解，易吸收的短效制剂，口服后30~60min达血药浓度高峰。普通烟酸不良反应较多，主要有皮肤反应，皮肤潮红是最常见的副反应。另外，其他系统的不良反应包括胃肠道症状(达20%)，肝功能异常(烟酸3g/d时，肝脏转氨酶升高约5%。)，尿酸升高(5%～10%)，血糖升高(达10%)等。相当部分的患者难以耐受普通型烟酸，这也是限制其临床广泛使用的重要原因。
长效型烟酸为长效制剂，溶解释放时间多在12h以上。早在上世纪60年代即已出现，虽然皮肤潮红不良反应较普通型减少，然而胃肠道反应和肝毒性发生率高。肝功能损害表现为转氨酶升高, 碱性磷酸酶升高, 胆红素增加。也未能普遍应用于临床。
中效缓释型烟酸其溶解释放时间为8~12h之间。FDA已批准中效缓释型(ER)作为调脂药物。潮红较少见，肌痛和肝毒性也很少。疗效与长效型和普通型相当，安全性则胜于其他两种剂型。
烟酸的不良反应与其代谢途径有关。烟酸主要由肝脏进行代谢，通过两种途径生成代谢产物：共轭途径和酰胺化途径。酰胺化途径容量小，亲和力高，通过该途径可合成烟酰胺，此后再经衍生和代谢生成多种嘧啶。而共轭途径容量大，亲和力低，在酰胺化途径饱和后，烟酸与甘氨酸产生共轭，形成烟尿酸，经尿排泄。IR烟酸易溶解和吸收，酰胺化途径迅速达到饱和，大部分药物通过共轭途径进行代谢生成烟尿酸(有扩血管作用)，所以潮红的发生多见，肝脏毒性小。SR烟酸持续少量释放，大多经酰胺化途径代谢，因此肝毒性大，潮红少见。对于ER烟酸两条代谢途径较为平衡，潮红和肝毒性的发生均少见。
三、关于烟酸类药物的联合调脂
调脂药物的联合使用能够增强疗效，减少剂量和药物不良反应。烟酸与他汀、贝特、树脂等药物联合使用，获得协同和增强的调脂效果，提高达标率，有助于血脂谱的全面改善，并且安全性和耐受性好。一般用于高胆固醇血症合并低HDL或高TG血症。
"临床治疗学杂志"(Clinical Therapeutics)2006年发表的"他汀类药物相关不良事件的荟萃分析"一文中，汇总包括7万多例患者的他汀类药物的18项临床研究结果，发现与安慰剂相比，他汀类药物降低心血管事件(心肌梗死，血管重建，中风及心血管病死亡)的风险达26%(P<0.01) ......
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