自身免疫性肝病治疗进展-广西.ppt
http://www.100md.com
参见附件(3231KB)。
自身免疫性肝病治疗进展
(Treatment of Autoimmune Liver Diseases)
自身免疫性肝病
自身免疫性肝炎(AIH)
自身免疫性肝炎
Autoimmune Hepatitis (AIH)
* 女性多见
* 免疫介导的肝细胞损害
* 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润
* ALT，AST升高， ?-球蛋白或/和IgG增高
* 自身抗体: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP
* 急性、慢性、重型
* 免疫抑制剂治疗有效
新的简化的诊断积分系统
变量cutoff值分值
ANA或SMA ≧1:40 1
ANA或SMA ≧1:80 2
或LKM ≧1:40 2
或SLA 阳性2
IgG>ULN1
>1.1ULN 2
肝组织学 符合AIH 1
典型AIH 2
排除病毒性肝炎 2
≧6 疑诊， ≧7 确诊。
自身免疫性肝炎的治疗
* 特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂
* 长期病情稳定
* 维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA
*预防和治疗免疫抑制剂的副作用
*骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等
*预防和治疗肝硬化相关的并发症
*门脉高压，HCC ， 肝衰竭(黄疸，腹水，肝性脑病等)
AIH治疗适应症
药物治疗
治疗建议
* 初始剂量：单用：60mg~40mg/日，联合硫唑嘌呤：30mg~20mg/日
* 逐渐减量：5mg/周至5mg/月
* 维持量：10~5mg/日
* 基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗
* 巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例：
* 维持治疗4年：67% ，维持治疗2年：17%，维持治疗少于2年：10%
其它有治疗价值的药物
药物剂量 机制
环孢素 5~6mg/kg/日 钙调磷酸蛋白酶抑制剂，(Ciclosporin)IL-2 ，T细胞增值 ，TGF-?
他克莫司 4mg，2次/日 同上
(Tacrolimus)
霉酚酸酯(骁悉)1g，2次/日嘌呤抑制剂，DNA合成
T细胞增值
布地奈德 3mg，3次/日 皮质激素类，(Budesonide)但肝脏首过效应高，副作用小
原发性胆汁性肝硬化
Primary Biliary Cirrhosis
PBC的治疗
UDCA(优思弗)
* UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1%。
* UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石
* 对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等
* 化学合成制剂和生物提取制剂
UDCA(优思弗)作用机理
* 减轻内源性胆盐毒性
* 稳定肝细胞膜
* 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏
* 利胆作用
* 抑制肠道内源性胆盐的重吸收
* 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁
* 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性
* 保护线粒体，抗细胞凋亡
* 减轻线粒体膜通透性改变
* 阻止Bax移位
UDCA(优思弗)作用机理
* 免疫调节作用
* 影响肝脏HLA表达
* 抑制B细胞，降低免疫球蛋白
* 抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等
* 抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化
* 抑制?-IFN产生
* 影响细胞内信号传导
* UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤
* 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用
荟萃分析评价UDCA治疗价值
* 7个RCT临床研究，其中6个有随访。共1038例病人纳入评价
* 结论：
* UDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，乏力等无明显效果
* UDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例(I和II期)。
* UDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。
UDCA长期治疗PBC研究
* 192例，应用UDCA 15mg/kg/日，平均治疗6.8年。
* 结果：
* 治疗有应答的患者(治疗1年时，ALP水平下降超过基线的40%)，生存率和同地区非PBC人群相当。
* 结论：UDCA治疗有效，尤其是早期患者可获得更好效果
UDCA治疗PBC随访研究10年
不需要肝移植生存率
* 297例PBC应用UDCA治疗，平均68个月
* 随访10年
* 结论：
*在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬化者，其生存率明显提高。
UDCA治疗PBC随访研究10年
不需要肝移植生存率
UDCA 和布地奈德联合治疗PBC
UDCA 和布地奈德联合治疗PBC
原发性硬化性胆管炎
Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)
PSC治疗
* 大剂量UDCA ：20~30mg/kg/日
* 激素的治疗效果不佳
* 内镜或介入治疗：扩张或支架
* 肝移植
重叠综合症(Overlap Syndromes)
AIH / PBC重叠综合征
PBC
1) ALP大于正常2倍或
GGT大于正常5倍
2) AMA阳性
3) 肝活检明显的胆管损害
AIH / PBC重叠综合征
* 免疫抑制剂和细胞毒药物
* 强的松：40~60mg/日
* 硫唑嘌呤：50~100mg/日
* 布德松奈：3mg，2/d
* 骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：1~2g/d
* 环孢霉素(Cyclosporine)： 5~6mg/kg/d
* 6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d
* 氨甲喋呤(Methotrexate)：7. 5mg/week
* UDCA (优思弗)：15mg/kg/d
自身免疫性胆管炎
Autoimmune Cholangitis (AIC)
* AMA阴性
* ANA高滴度或SMA阳性，IgM增高
* 兼有胆汁淤积和肝细胞损害：
GGT, ALP及ALT, AST
* 病理与PBC相似
* 排除其他病因，如饮酒，药物等
AIC的治疗
* 熊去氧胆酸(优思弗)---首选治疗
* 对GGT, ALP效果明确
* ALT, AST下降不显著
* 组织学肝细胞坏死改善欠佳
* 激素---权衡利弊
* 对优思弗效果差的病例
* ALT水平明显高
* 组织学肝细胞炎症、坏死明显者
总结
* 免疫抑制剂治疗AIH疗效确切，但需要延长疗程，防止复发，同时注意防治副作用
* 熊去氧胆酸对PBC效果明确，尤其是早期病例
* PSC内科治疗效果不满意，需要外科、介入治疗
* 重叠综合征应联合治疗
* 自身免疫性胆管炎主要应用熊去氧胆酸治疗，必要时可试用免疫抑制剂
自身免疫性肝病治疗进展
(Treatment of Autoimmune Liver Diseases)
自身免疫性肝病
自身免疫性肝炎(AIH)
自身免疫性肝炎
Autoimmune Hepatitis (AIH)
* 女性多见
* 免疫介导的肝细胞损害
* 病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润
* ALT，AST升高， ?-球蛋白或/和IgG增高
* 自身抗体: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP
* 急性、慢性、重型
* 免疫抑制剂治疗有效
新的简化的诊断积分系统
变量cutoff值分值
ANA或SMA ≧1:40 1
ANA或SMA ≧1:80 2
或LKM ≧1:40 2
或SLA 阳性2
IgG>ULN1
>1.1ULN 2
肝组织学 符合AIH 1
典型AIH 2
排除病毒性肝炎 2
≧6 疑诊， ≧7 确诊。
自身免疫性肝炎的治疗
* 特异性治疗方法：抗炎或免疫抑制剂
* 长期病情稳定
* 维持病情稳定：强的松，硫唑嘌呤，UDCA
*预防和治疗免疫抑制剂的副作用
*骨质疏松，感染，糖尿病，消化道溃疡，精神神经症状等
*预防和治疗肝硬化相关的并发症
*门脉高压，HCC ， 肝衰竭(黄疸，腹水，肝性脑病等)
AIH治疗适应症
药物治疗
治疗建议
* 初始剂量：单用：60mg~40mg/日，联合硫唑嘌呤：30mg~20mg/日
* 逐渐减量：5mg/周至5mg/月
* 维持量：10~5mg/日
* 基本疗程：至少1年，肝硬化者长期维持治疗
* 巩固治疗：出现组织学改善后继续治疗至少半年。停药后持续病情稳定比例：
* 维持治疗4年：67% ，维持治疗2年：17%，维持治疗少于2年：10%
其它有治疗价值的药物
药物剂量 机制
环孢素 5~6mg/kg/日 钙调磷酸蛋白酶抑制剂，(Ciclosporin)IL-2 ，T细胞增值 ，TGF-?
他克莫司 4mg，2次/日 同上
(Tacrolimus)
霉酚酸酯(骁悉)1g，2次/日嘌呤抑制剂，DNA合成
T细胞增值
布地奈德 3mg，3次/日 皮质激素类，(Budesonide)但肝脏首过效应高，副作用小
原发性胆汁性肝硬化
Primary Biliary Cirrhosis
PBC的治疗
UDCA(优思弗)
* UCDA为二羟胆酸，是机体正常胆汁酸的一部分，约占1%。
* UCDA最初用于治疗胆固醇性胆结石
* 对PBC，PSC，囊性纤维化并慢性肝病，某些药物性肝损害，各种慢性肝炎等
* 化学合成制剂和生物提取制剂
UDCA(优思弗)作用机理
* 减轻内源性胆盐毒性
* 稳定肝细胞膜
* 降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏
* 利胆作用
* 抑制肠道内源性胆盐的重吸收
* 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁
* 通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性
* 保护线粒体，抗细胞凋亡
* 减轻线粒体膜通透性改变
* 阻止Bax移位
UDCA(优思弗)作用机理
* 免疫调节作用
* 影响肝脏HLA表达
* 抑制B细胞，降低免疫球蛋白
* 抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等
* 抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化
* 抑制?-IFN产生
* 影响细胞内信号传导
* UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤
* 影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用
荟萃分析评价UDCA治疗价值
* 7个RCT临床研究，其中6个有随访。共1038例病人纳入评价
* 结论：
* UDCA能够显著改善肝生化指标，但对瘙痒，乏力等无明显效果
* UDCA能够控制病情进展，尤其是早期病例(I和II期)。
* UDCA长期治疗可以减少肝移植，降低病死率。
UDCA长期治疗PBC研究
* 192例，应用UDCA 15mg/kg/日，平均治疗6.8年。
* 结果：
* 治疗有应答的患者(治疗1年时，ALP水平下降超过基线的40%)，生存率和同地区非PBC人群相当。
* 结论：UDCA治疗有效，尤其是早期患者可获得更好效果
UDCA治疗PBC随访研究10年
不需要肝移植生存率
* 297例PBC应用UDCA治疗，平均68个月
* 随访10年
* 结论：
*在开始治疗时无黄疸、白蛋白正常或无肝硬化者，其生存率明显提高。
UDCA治疗PBC随访研究10年
不需要肝移植生存率
UDCA 和布地奈德联合治疗PBC
UDCA 和布地奈德联合治疗PBC
原发性硬化性胆管炎
Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)
PSC治疗
* 大剂量UDCA ：20~30mg/kg/日
* 激素的治疗效果不佳
* 内镜或介入治疗：扩张或支架
* 肝移植
重叠综合症(Overlap Syndromes)
AIH / PBC重叠综合征
PBC
1) ALP大于正常2倍或
GGT大于正常5倍
2) AMA阳性
3) 肝活检明显的胆管损害
AIH / PBC重叠综合征
* 免疫抑制剂和细胞毒药物
* 强的松：40~60mg/日
* 硫唑嘌呤：50~100mg/日
* 布德松奈：3mg，2/d
* 骁悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：1~2g/d
* 环孢霉素(Cyclosporine)： 5~6mg/kg/d
* 6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d
* 氨甲喋呤(Methotrexate)：7. 5mg/week
* UDCA (优思弗)：15mg/kg/d
自身免疫性胆管炎
Autoimmune Cholangitis (AIC)
* AMA阴性
* ANA高滴度或SMA阳性，IgM增高
* 兼有胆汁淤积和肝细胞损害：
GGT, ALP及ALT, AST
* 病理与PBC相似
* 排除其他病因，如饮酒，药物等
AIC的治疗
* 熊去氧胆酸(优思弗)---首选治疗
* 对GGT, ALP效果明确
* ALT, AST下降不显著
* 组织学肝细胞坏死改善欠佳
* 激素---权衡利弊
* 对优思弗效果差的病例
* ALT水平明显高
* 组织学肝细胞炎症、坏死明显者
总结
* 免疫抑制剂治疗AIH疗效确切，但需要延长疗程，防止复发，同时注意防治副作用
* 熊去氧胆酸对PBC效果明确，尤其是早期病例
* PSC内科治疗效果不满意，需要外科、介入治疗
* 重叠综合征应联合治疗
* 自身免疫性胆管炎主要应用熊去氧胆酸治疗，必要时可试用免疫抑制剂