APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素 .doc
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1APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素
普通肝素是抗凝常用药,起效快,被广泛运用于多种血栓性疾病的治疗。由于肝素血浆稳态浓度较难把握,临床上常用部分激活的凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT)监测来指导肝素抗凝的安全应用，所以患者的抗凝疗效(一般以再栓率﹑出血率衡量)与肝素及APTT都有关联。在抗凝治疗中,选择的肝素制剂﹑APTT反应盒组成﹑检测方法 ﹑抗凝方法及个体差异和所患疾病的不同,且合并使用其它抗凝药如华法令等因素,都可以影响肝素抗凝效果。临床上通过统计学方法来估测肝素水平与APTT的线性关系及评估以上因素影响抗凝的程度。
一﹑直接影响肝素抗凝的因素
1.肝素分子链及分子量 从肝素本身来说, 大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素分子量约为12000～15000d，低分子肝素为4000～6000d。 肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快；肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。因此,在注射肝素后期,血中以低分子肝素组分为主, 此时测得的肝素浓度与APTT不一致。有时APTT已恢复正常,但血浆中仍有抗因子Ⅹ活性。
另外，在使用途径上,普通肝素口服不吸收;在用法上，其间断静注法出血发生率明显高于连续静脉注射法。
2.疾病状态 (1) 某些疾病使肝素与血浆蛋白非特异性结合的增加(1): 应用肝素治疗的各种疾病,如合并高血压﹑心梗﹑急性感染﹑败血症等，其体内血管内皮细胞﹑血小板﹑凝血因子等功能状态是不尽相同的。肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板第四因子﹑富含组氨的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等非特异性结合。结合后,使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病, 血小板第四因子﹑富含组胺的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等水平高低各异,因此肝素抗凝活性也不一样。 在急性炎症期,肝素与血浆蛋白非特异性结合增多,有可能会导致肝素抵抗现象出现。在许多出现肝素抵抗的患者,其体内Ⅷ因子水平远较不抵抗者要高。美国胸科医师协会针对不同的疾病状态下应用肝素，作出了治疗细则(2)。 (2) 疾病使肝素清除率增加:当肝素清除率改变时,抗凝活性也会发生改变。其清除包括饱和机制与非饱和机制：在肝素低剂量时,主要通过饱和机制清除，这时肝素与血管内皮及网状内皮细胞结合而降解。在其大剂量时,主要通过肾脏途径清除。对于肺栓塞患者而言,其肝素清除率升高,半衰期缩短。 为什么肺栓塞患者肝素清除率会升高,原因尚不十分清楚,可能与栓子表面持续有凝血酶形成有关。Thomas等发现肺部的栓子很快被血小板包被,而下肢静脉的栓子表面却无此现象。这种血小板分布的差异导致了各自表面凝血酶形成的差异。这些血小板可以释放出肝素拮抗因子,从而影响肝素的清除。故国外学者推荐对于急性肺栓塞患者,起始剂量应加大。大剂量的肝素可以抑制这种反应。肝素清除率的改变与其栓子表面的物质本性有关。可能血小板第四因子是引起肝素清除率升高的主要原因,但目前证据不足。(3)易栓症,如遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症﹑凝血因子V Leiden突变;免疫系统疾病,如原发性抗磷脂综合征﹑系统性红斑狼疮等。由于涉及基因变异,体内存在异种蛋白,影响了血管内皮细胞,血小板及正常凝血因子的功能,常导致肝素抵抗现象的出现。
3.肝素抗凝不同策略及方法 肝素抗凝策略大约历经三个发展过程: (1)根据经验用药法, 是临床医师根据患者病史﹑主诉﹑症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但疗效有限,体现在达标时间长短不定,再栓率出血率偏高,影响了患者预后。目前国际上已很少应用此法。(2)肝素标准治疗量表法(standard care nomogram) [3],其推荐所有抗凝患者,不管体重多少,肝素冲击量皆为5000u,维持静脉点滴量皆为1000u·h-1 。由于统一了肝素起始量及输注速率,使抗凝初步具有了治疗标准, 再栓率﹑出血率较经验用药法明显下降。(3)据体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram) [4],实际上是表格化的抗凝策略。其相对规范及科学，设计较合理，目前国际应用较广的是Raschke量表[5]。其对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致的规定。在这一量表指导下进行抗凝,预后较选择经验用药法﹑肝素标准治疗量表法等要好，再栓率明显下降。故美国胸科医师协会﹑中华医学会推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。
4.抗凝监测方法 研究表明, 肝素浓度(活性)检测是指导抗凝的金标准,Ⅹ因子法优于鱼精蛋白法。Rosborough [6]将通过Ⅹ因子测量肝素活性的方法与APTT指导肝素抗凝的方法进行了对比,发现前者较准确的反应了抗凝活性,比后者监测次数少,无需频繁调量。但因浓度检测所花费用相对较贵,测量技术要求相对较高,结果回报较晚,不利于急症抢救。故目前除了一些欧洲国家使用浓度检测外,其它国家仍未普遍用于临床。当今临床普遍使用的是APTT监测指导抗凝。 对于使用凝血时间指导抗凝时,须注意[7]：当治疗栓塞性疾病,血肝素浓度多在0.1～1U/ml时,与APTT线性关系较好,APTT有指导价值; 当运用于心肺大手术,体外循环时血肝素浓度多在1～5U/ml, 与APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间(Activating Clotting Time, ACT)监测抗凝疗效较好。 但Koerber认为 如果单纯以ACT指导抗凝,则会增加出血的风险；单纯以APTT来指导,则增加了再栓的可能。其建议用APTT,ACT二者联合监测抗凝。治疗中也可能会遇到这样一些问题[8],对一些患者,即便用了大量的肝素(如每天大于35000U),但APTT仍然未达标。这时若依APTT盲目的增加肝素用量可能会增加出血风险,因为这种情况下,改用血浆肝素水平检测指导抗凝更为准确。
5.其它因素 Robert 的研究发现：吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快,故男性对肝素的需求量大于女性。 在血栓性疾病患者栓塞症状出现的二十四小时内开始给予抗凝治疗,则患者肝素需求量大于二十四小时后才治疗者。
此外,合并有引起血流动力学紊乱的疾病,可影响肝素的表观分布容积与稳态浓度;合并肾功能损害,可影响肝素排泄;以上因素皆影响抗凝疗效。对于体内正常状况下，有哪些基因，细胞因子直接参与肝素代谢，导致用量的个体差异，未见报导。
二﹑影响APTT值的因素
1.不同批号APTT试剂盒 大量的研究己经表明[9],不同厂家不同批号的APTT试剂盒对肝素的反应性不同,在用鱼精蛋白法测肝素水平为0.2~0.4u/ml时,APTT达标比(即APTT测定值/治疗前APTT值)范围有的是1.6~1.9,有的是2.2~2.9。因此,不加分析的搬用 Hull制定的达标比范围1.5~2.5[10]是不合适的,至少它不能通用于所有批号的APTT试剂 ......
1APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素
普通肝素是抗凝常用药,起效快,被广泛运用于多种血栓性疾病的治疗。由于肝素血浆稳态浓度较难把握,临床上常用部分激活的凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT)监测来指导肝素抗凝的安全应用，所以患者的抗凝疗效(一般以再栓率﹑出血率衡量)与肝素及APTT都有关联。在抗凝治疗中,选择的肝素制剂﹑APTT反应盒组成﹑检测方法 ﹑抗凝方法及个体差异和所患疾病的不同,且合并使用其它抗凝药如华法令等因素,都可以影响肝素抗凝效果。临床上通过统计学方法来估测肝素水平与APTT的线性关系及评估以上因素影响抗凝的程度。
一﹑直接影响肝素抗凝的因素
1.肝素分子链及分子量 从肝素本身来说, 大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素分子量约为12000～15000d，低分子肝素为4000～6000d。 肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快；肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。因此,在注射肝素后期,血中以低分子肝素组分为主, 此时测得的肝素浓度与APTT不一致。有时APTT已恢复正常,但血浆中仍有抗因子Ⅹ活性。
另外，在使用途径上,普通肝素口服不吸收;在用法上，其间断静注法出血发生率明显高于连续静脉注射法。
2.疾病状态 (1) 某些疾病使肝素与血浆蛋白非特异性结合的增加(1): 应用肝素治疗的各种疾病,如合并高血压﹑心梗﹑急性感染﹑败血症等，其体内血管内皮细胞﹑血小板﹑凝血因子等功能状态是不尽相同的。肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板第四因子﹑富含组氨的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等非特异性结合。结合后,使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病, 血小板第四因子﹑富含组胺的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等水平高低各异,因此肝素抗凝活性也不一样。 在急性炎症期,肝素与血浆蛋白非特异性结合增多,有可能会导致肝素抵抗现象出现。在许多出现肝素抵抗的患者,其体内Ⅷ因子水平远较不抵抗者要高。美国胸科医师协会针对不同的疾病状态下应用肝素，作出了治疗细则(2)。 (2) 疾病使肝素清除率增加:当肝素清除率改变时,抗凝活性也会发生改变。其清除包括饱和机制与非饱和机制：在肝素低剂量时,主要通过饱和机制清除，这时肝素与血管内皮及网状内皮细胞结合而降解。在其大剂量时,主要通过肾脏途径清除。对于肺栓塞患者而言,其肝素清除率升高,半衰期缩短。 为什么肺栓塞患者肝素清除率会升高,原因尚不十分清楚,可能与栓子表面持续有凝血酶形成有关。Thomas等发现肺部的栓子很快被血小板包被,而下肢静脉的栓子表面却无此现象。这种血小板分布的差异导致了各自表面凝血酶形成的差异。这些血小板可以释放出肝素拮抗因子,从而影响肝素的清除。故国外学者推荐对于急性肺栓塞患者,起始剂量应加大。大剂量的肝素可以抑制这种反应。肝素清除率的改变与其栓子表面的物质本性有关。可能血小板第四因子是引起肝素清除率升高的主要原因,但目前证据不足。(3)易栓症,如遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症﹑凝血因子V Leiden突变;免疫系统疾病,如原发性抗磷脂综合征﹑系统性红斑狼疮等。由于涉及基因变异,体内存在异种蛋白,影响了血管内皮细胞,血小板及正常凝血因子的功能,常导致肝素抵抗现象的出现。
3.肝素抗凝不同策略及方法 肝素抗凝策略大约历经三个发展过程: (1)根据经验用药法, 是临床医师根据患者病史﹑主诉﹑症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但疗效有限,体现在达标时间长短不定,再栓率出血率偏高,影响了患者预后。目前国际上已很少应用此法。(2)肝素标准治疗量表法(standard care nomogram) [3],其推荐所有抗凝患者,不管体重多少,肝素冲击量皆为5000u,维持静脉点滴量皆为1000u·h-1 。由于统一了肝素起始量及输注速率,使抗凝初步具有了治疗标准, 再栓率﹑出血率较经验用药法明显下降。(3)据体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram) [4],实际上是表格化的抗凝策略。其相对规范及科学，设计较合理，目前国际应用较广的是Raschke量表[5]。其对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致的规定。在这一量表指导下进行抗凝,预后较选择经验用药法﹑肝素标准治疗量表法等要好，再栓率明显下降。故美国胸科医师协会﹑中华医学会推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。
4.抗凝监测方法 研究表明, 肝素浓度(活性)检测是指导抗凝的金标准,Ⅹ因子法优于鱼精蛋白法。Rosborough [6]将通过Ⅹ因子测量肝素活性的方法与APTT指导肝素抗凝的方法进行了对比,发现前者较准确的反应了抗凝活性,比后者监测次数少,无需频繁调量。但因浓度检测所花费用相对较贵,测量技术要求相对较高,结果回报较晚,不利于急症抢救。故目前除了一些欧洲国家使用浓度检测外,其它国家仍未普遍用于临床。当今临床普遍使用的是APTT监测指导抗凝。 对于使用凝血时间指导抗凝时,须注意[7]：当治疗栓塞性疾病,血肝素浓度多在0.1～1U/ml时,与APTT线性关系较好,APTT有指导价值; 当运用于心肺大手术,体外循环时血肝素浓度多在1～5U/ml, 与APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间(Activating Clotting Time, ACT)监测抗凝疗效较好。 但Koerber认为 如果单纯以ACT指导抗凝,则会增加出血的风险；单纯以APTT来指导,则增加了再栓的可能。其建议用APTT,ACT二者联合监测抗凝。治疗中也可能会遇到这样一些问题[8],对一些患者,即便用了大量的肝素(如每天大于35000U),但APTT仍然未达标。这时若依APTT盲目的增加肝素用量可能会增加出血风险,因为这种情况下,改用血浆肝素水平检测指导抗凝更为准确。
5.其它因素 Robert 的研究发现：吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快,故男性对肝素的需求量大于女性。 在血栓性疾病患者栓塞症状出现的二十四小时内开始给予抗凝治疗,则患者肝素需求量大于二十四小时后才治疗者。
此外,合并有引起血流动力学紊乱的疾病,可影响肝素的表观分布容积与稳态浓度;合并肾功能损害,可影响肝素排泄;以上因素皆影响抗凝疗效。对于体内正常状况下，有哪些基因，细胞因子直接参与肝素代谢，导致用量的个体差异，未见报导。
二﹑影响APTT值的因素
1.不同批号APTT试剂盒 大量的研究己经表明[9],不同厂家不同批号的APTT试剂盒对肝素的反应性不同,在用鱼精蛋白法测肝素水平为0.2~0.4u/ml时,APTT达标比(即APTT测定值/治疗前APTT值)范围有的是1.6~1.9,有的是2.2~2.9。因此,不加分析的搬用 Hull制定的达标比范围1.5~2.5[10]是不合适的,至少它不能通用于所有批号的APTT试剂 ......
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