APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素 .doc
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1APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素
普通肝素是抗凝常用药,起效快,被广泛运用于多种血栓性疾病的治疗。由于肝素血浆稳态浓度较难把握,临床上常用部分激活的凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT)监测来指导肝素抗凝的安全应用，所以患者的抗凝疗效(一般以再栓率﹑出血率衡量)与肝素及APTT都有关联。在抗凝治疗中,选择的肝素制剂﹑APTT反应盒组成﹑检测方法 ﹑抗凝方法及个体差异和所患疾病的不同,且合并使用其它抗凝药如华法令等因素,都可以影响肝素抗凝效果。临床上通过统计学方法来估测肝素水平与APTT的线性关系及评估以上因素影响抗凝的程度。
一﹑直接影响肝素抗凝的因素
1.肝素分子链及分子量从肝素本身来说, 大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素分子量约为12000～15000d，低分子肝素为4000～6000d。 肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快；肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。因此,在注射肝素后期,血中以低分子肝素组分为主, 此时测得的肝素浓度与APTT不一致。有时APTT已恢复正常,但血浆中仍有抗因子Ⅹ活性。
另外，在使用途径上,普通肝素口服不吸收;在用法上，其间断静注法出血发生率明显高于连续静脉注射法。
2.疾病状态(1) 某些疾病使肝素与血浆蛋白非特异性结合的增加(1): 应用肝素治疗的各种疾病,如合并高血压﹑心梗﹑急性感染﹑败血症等，其体内血管内皮细胞﹑血小板﹑凝血因子等功能状态是不尽相同的。肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板第四因子﹑富含组氨的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等非特异性结合。结合后,使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病, 血小板第四因子﹑富含组胺的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等水平高低各异,因此肝素抗凝活性也不一样。 在急性炎症期,肝素与血浆蛋白非特异性结合增多,有可能会导致肝素抵抗现象出现。在许多出现肝素抵抗的患者,其体内Ⅷ因子水平远较不抵抗者要高。美国胸科医师协会针对不同的疾病状态下应用肝素，作出了治疗细则(2)。 (2) 疾病使肝素清除率增加:当肝素清除率改变时,抗凝活性也会发生改变。其清除包括饱和机制与非饱和机制：在肝素低剂量时,主要通过饱和机制清除，这时肝素与血管内皮及网状内皮细胞结合而降解。在其大剂量时,主要通过肾脏途径清除。对于肺栓塞患者而言,其肝素清除率升高,半衰期缩短。 为什么肺栓塞患者肝素清除率会升高,原因尚不十分清楚,可能与栓子表面持续有凝血酶形成有关。Thomas等发现肺部的栓子很快被血小板包被,而下肢静脉的栓子表面却无此现象。这种血小板分布的差异导致了各自表面凝血酶形成的差异。这些血小板可以释放出肝素拮抗因子,从而影响肝素的清除。故国外学者推荐对于急性肺栓塞患者,起始剂量应加大。大剂量的肝素可以抑制这种反应。肝素清除率的改变与其栓子表面的物质本性有关。可能血小板第四因子是引起肝素清除率升高的主要原因,但目前证据不足。(3)易栓症,如遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症﹑凝血因子V Leiden突变;免疫系统疾病,如原发性抗磷脂综合征﹑系统性红斑狼疮等。由于涉及基因变异,体内存在异种蛋白,影响了血管内皮细胞,血小板及正常凝血因子的功能,常导致肝素抵抗现象的出现。
3.肝素抗凝不同策略及方法肝素抗凝策略大约历经三个发展过程: (1)根据经验用药法, 是临床医师根据患者病史﹑主诉﹑症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但疗效有限,体现在达标时间长短不定,再栓率出血率偏高,影响了患者预后。目前国际上已很少应用此法。(2)肝素标准治疗量表法(standard care nomogram) [3],其推荐所有抗凝患者,不管体重多少,肝素冲击量皆为5000u,维持静脉点滴量皆为1000u·h-1 。由于统一了肝素起始量及输注速率,使抗凝初步具有了治疗标准, 再栓率﹑出血率较经验用药法明显下降。(3)据体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram) [4],实际上是表格化的抗凝策略。其相对规范及科学，设计较合理，目前国际应用较广的是Raschke量表[5]。其对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致的规定。在这一量表指导下进行抗凝,预后较选择经验用药法﹑肝素标准治疗量表法等要好，再栓率明显下降。故美国胸科医师协会﹑中华医学会推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。
4.抗凝监测方法 研究表明, 肝素浓度(活性)检测是指导抗凝的金标准,Ⅹ因子法优于鱼精蛋白法。Rosborough [6]将通过Ⅹ因子测量肝素活性的方法与APTT指导肝素抗凝的方法进行了对比,发现前者较准确的反应了抗凝活性,比后者监测次数少,无需频繁调量。但因浓度检测所花费用相对较贵,测量技术要求相对较高,结果回报较晚,不利于急症抢救。故目前除了一些欧洲国家使用浓度检测外,其它国家仍未普遍用于临床。当今临床普遍使用的是APTT监测指导抗凝。 对于使用凝血时间指导抗凝时,须注意[7]：当治疗栓塞性疾病,血肝素浓度多在0.1～1U/ml时,与APTT线性关系较好,APTT有指导价值; 当运用于心肺大手术,体外循环时血肝素浓度多在1～5U/ml, 与APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间(Activating Clotting Time, ACT)监测抗凝疗效较好。 但Koerber认为 如果单纯以ACT指导抗凝,则会增加出血的风险；单纯以APTT来指导,则增加了再栓的可能。其建议用APTT,ACT二者联合监测抗凝。治疗中也可能会遇到这样一些问题[8],对一些患者,即便用了大量的肝素(如每天大于35000U),但APTT仍然未达标。这时若依APTT盲目的增加肝素用量可能会增加出血风险,因为这种情况下,改用血浆肝素水平检测指导抗凝更为准确。
5.其它因素Robert 的研究发现：吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快,故男性对肝素的需求量大于女性。 在血栓性疾病患者栓塞症状出现的二十四小时内开始给予抗凝治疗,则患者肝素需求量大于二十四小时后才治疗者。
此外,合并有引起血流动力学紊乱的疾病,可影响肝素的表观分布容积与稳态浓度;合并肾功能损害,可影响肝素排泄;以上因素皆影响抗凝疗效。对于体内正常状况下，有哪些基因，细胞因子直接参与肝素代谢，导致用量的个体差异，未见报导。
二﹑影响APTT值的因素
1.不同批号APTT试剂盒大量的研究己经表明[9],不同厂家不同批号的APTT试剂盒对肝素的反应性不同,在用鱼精蛋白法测肝素水平为0.2~0.4u/ml时,APTT达标比(即APTT测定值/治疗前APTT值)范围有的是1.6~1.9,有的是2.2~2.9。因此,不加分析的搬用 Hull制定的达标比范围1.5~2.5[10]是不合适的,至少它不能通用于所有批号的APTT试剂。APTT试剂盒一般由钙离子,激活剂及磷脂组成。这三种成分的含量差异是造成检测结果不可比的主要原因。国内王学峰[11]在探讨APTT标准化的问题上指出,各种试剂对同一血样APTT测值之间的差异有显著性,但用APTT比值进行处理后,结果大部分差异无显著性。故其建议以APTT比值的报告形式(即APTT测定值/定标血浆 APTT值)可以减少因试剂组成不同的结果差异,提高结果的可比性。目前国内尚缺乏报导评价常用肝素品种与APTT监测的关系。
2.测量APTT的方法测量APTT方法的不同包括:使用了不同的激活剂(如白陶土﹑硅土﹑鞣花酸), 不同浓度CaCl2，磷脂的不均一性，质控血浆的不同标化，不同温度下测量血样及激活时间判断上的差异等。国外学者建议,每一个实验室应建立符合自身试剂测量特点的APTT达标范围。 APTT达标比1.5～2.5并不适合所有实验室。对于溶血及出现乳糜血的标本，也会影响APTT。
3.华法令Kearon研究了华法令对APTT的影响[12],指出: 肝素通过影响活化的Ⅱ﹑Ⅸ﹑Ⅹ﹑Ⅺ﹑Ⅻ因子发挥抗凝活性。而华法令也通过影响Ⅱ﹑Ⅶ﹑Ⅸ﹑Ⅹ因子而抗凝。在体内只要Ⅱ﹑Ⅸ﹑Ⅹ因子浓度发生改变,APTT就可发生异常。对于APTT每延长16S,INR值即增长1.0。肝素浓度每增加1U/ml,APTT即增加48S。同时使用华法令,可使APTT延长。这是由于Ⅹ因子活性的下降,比因子Ⅱ,Ⅶ或INR值改变都更能影响APTT。 Mungall等建议当肝素与华法令合用时,为防APTT超标,应适当下调肝素静点维持量。而对于肝素,其对INR值的影响较小。
其它药物，如苯妥英钠、纳络酮及某些造影剂，可使APTT延长；口服避孕药及雌激素可使APTT缩短。
4.不同批号的肝素国外学者建议,当更换不同批号的肝素时应对APTT的达标范围进行重新评估。Smythe对35个患者进行了一项回顾性分析[13],比较了使用不同批号的肝素对APTT值的影响,结果发现使用不同批号的肝素,对评价肝素血浆水平与APTT的相关性影响不大；不同批号的肝素组测量所得的APTT达标范围相似。其它相关试验结果也表明，肝素批号差异对达标区间的范围影响不大；肝素批号不同,对检测的血浆肝素浓度影响也较小。学者们在以上的实践中同时认识到,APTT达标范围下限比上限的制定要重要得多,下限波动太大,制定过低,会引起再栓的可能。
5.其它因素Granger [14]在GUSTO试验中发现APTT与下列因素关系密切: 体重﹑年龄﹑性别﹑吸烟史等。当体重每上升10公斤, APTT约下降6S。年龄每增长10岁,APTT上升5S。对于女性,APTT中位数比男性的约高出11S。不吸烟者APTT值偏高。所以低体重者﹑女性﹑年长者APTT值偏高。另外,内源性APTT(即未使用肝素时)存在着周期性反应差异，表现为APTT峰值出现于凌晨2至5点,谷值于12时后，但使用肝素后,该周期性差异消失。
总之，影响肝素的因素,可以直接影响抗凝疗效; 影响APTT值的因素,则间接影响抗凝疗效。只有了解以上影响肝素及APTT监测的因素,才能更科学的评价抗凝疗效。
三﹑肝素与APTT量化关系研究的数学指标及模型
为了将上述因素影响程度大小近似估算出来,近10年来,国外一部分学者把研究肝素与APTT量化关系的重点放在血浆肝素与APTT(或APTT比值)的相关性分析上。取得有限结论如下(1)Bates [15]探讨APTT与肝素水平的单因素线性回归关系，求出相关系数r值为0.64。(2) Koerber的研究发现[16],APTT与肝素的线性关系比ACT与肝素的线性关系关联更强。 其求出:ACT与肝素水平的相关系数是0.58(线性),0.60(Log);决定系数分别是0.34与0.36。 线性回归方程是137+52.9×(血浆肝素浓度)，即当Ⅹ因子法测肝素浓度于0.3~0.7U/ML时,等价于ACT153~174S。其Log线性回归方程是2.14+0.146×(血浆肝素浓度)。APTT与肝素水平相关系数是0.89(线性)和0.88(Log),决定分别系数是0.79与0.77(Log)。其线性方程14.4+135.4×(血浆肝素浓度),等价的范围是55～109S。Log线性回归方程是1.48+0.76×血浆肝素浓度,其等价范围为51~102秒。通过以上方程式，可以为实验室提供APTT值的有效抗凝范围。(3) Robert 把肝素需求量与全体重,性别,症状开始,吸烟等因素进行多元回归分析[17],求出肝素清除率公式为:
kd=-0.123sex-0.247DVT-0.005age+0.387smoke+0.906,根据该公式，结合表观分布容积与肝素剂量，即可预测肝素稳态浓度。(4) Hirsh引入了肝素效应指数(HEI) ,HEI为APTT变化值除以相应的肝素血浆浓度变化值[7]，反映了肝素波动后引起APTT继发改变的净效应，从一定程度上消除了APTT值的个体差异。其平均测量值波动在65~342sec/u/ml。 对于肺栓塞患者而言,肝素清除率升高,半衰期缩短。但其HEI与下肢深静脉血栓者对比,差别无统计学意义,这是因为肺栓塞的有效肝素抗凝浓度下降,而APTT缩短,使HEI保持不变,而并非APTT对肝素的反应性发生改变。
以上总结出的方程及指标还远不能满足临床用来评价APTT指导肝素抗凝疗效。对于体外肝素剂量与血浆肝素浓度的线性关系, 体外肝素剂量与APTT值的线性关系,是抗凝治疗研究的盲区。人们期待着早日摸索出肝素剂量与APTT值的线性方程，以准确把握肝素起始量，使APTT尽快达标。
四﹑进展与展望
实验室检测APTT指导肝素抗凝的方法相对而言,较为经典,但因其受实验室方法,APTT批号及药品反应性等影响,加之从抽血到调药时间间隔又过长,这样就使得以上指导方法治疗滞后,准确性不足。为了克服以上影响,弥补治疗延误的不足,国外厂家生产了床边便携式APTT监测仪[18]。只需一滴全血即可检测APTT,ACT。Ansell等把该仪器与实验室检测APTT进行了相关性比较,其相关系数为0.79和0.83,与不同APTT试剂在实验室测APTT值相关系数0.79也相近。还有一些学者作出的相关系数波动在0.87~0.94不等。另外,操作以上仪器测量APTT整个过程只需5分钟左右,大大节省了时间。在Ansell这一研究中,初步提供了证据,即用该仪器指导抗凝治疗的意义,至少与实验室用的方法一样好,它减少了肝素需要量及出血风险,但没有能降低病死率。
肝素抗凝及APTT监测的影响因素太多,如何控制这些因素并减少其对抗凝治疗的不利影响,是一个很大的难题。Patel 预言,随着科技的发展,未来肝素抗凝监测与剂量调节应融为一体。具有APTT监测功能的肝素输液泵根据预先设置的程序,自动改变静点肝素维持量。省去了人工抽血,计算的繁杂过程,将大大缩短时间,改善治疗。这一目标的实现,有待于医学与科技的完美结合,更有待于临床工作者在抗凝治疗的实践中, 把握好APTT指导肝素的意义，不断深入研究并总结抗凝的影响因素;不断完善抗凝治疗的量表方案,更准确的体现治疗的个体化,更好的改善患者预后。......（后略) ......
1APTT指导普通肝素抗凝的疗效影响因素
普通肝素是抗凝常用药,起效快,被广泛运用于多种血栓性疾病的治疗。由于肝素血浆稳态浓度较难把握,临床上常用部分激活的凝血活酶时间(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT)监测来指导肝素抗凝的安全应用，所以患者的抗凝疗效(一般以再栓率﹑出血率衡量)与肝素及APTT都有关联。在抗凝治疗中,选择的肝素制剂﹑APTT反应盒组成﹑检测方法 ﹑抗凝方法及个体差异和所患疾病的不同,且合并使用其它抗凝药如华法令等因素,都可以影响肝素抗凝效果。临床上通过统计学方法来估测肝素水平与APTT的线性关系及评估以上因素影响抗凝的程度。
一﹑直接影响肝素抗凝的因素
1.肝素分子链及分子量从肝素本身来说, 大于24个糖单位的肝素可通过与肝素辅助因子结合,激活肝素辅助因子Ⅱ直接抗凝。其分子链长度会影响抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介导抗凝血酶Ⅲ发挥作用,因此不同长度的肝素可能抗凝作用强弱不同。肝素分子量约为12000～15000d，低分子肝素为4000～6000d。 肝素的清除与分子量大小有关,分子量越大,清除越快；肝素清除呈非线性,呈剂量依赖性。因此,在注射肝素后期,血中以低分子肝素组分为主, 此时测得的肝素浓度与APTT不一致。有时APTT已恢复正常,但血浆中仍有抗因子Ⅹ活性。
另外，在使用途径上,普通肝素口服不吸收;在用法上，其间断静注法出血发生率明显高于连续静脉注射法。
2.疾病状态(1) 某些疾病使肝素与血浆蛋白非特异性结合的增加(1): 应用肝素治疗的各种疾病,如合并高血压﹑心梗﹑急性感染﹑败血症等，其体内血管内皮细胞﹑血小板﹑凝血因子等功能状态是不尽相同的。肝素可以与活化的血小板及内皮细胞释放的血小板第四因子﹑富含组氨的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等非特异性结合。结合后,使得能与抗凝血酶Ⅲ结合的肝素水平下降,从而改变了肝素有效抗凝活性。不同的疾病, 血小板第四因子﹑富含组胺的糖蛋白﹑纤粘连蛋白﹑V-W因子等水平高低各异,因此肝素抗凝活性也不一样。 在急性炎症期,肝素与血浆蛋白非特异性结合增多,有可能会导致肝素抵抗现象出现。在许多出现肝素抵抗的患者,其体内Ⅷ因子水平远较不抵抗者要高。美国胸科医师协会针对不同的疾病状态下应用肝素，作出了治疗细则(2)。 (2) 疾病使肝素清除率增加:当肝素清除率改变时,抗凝活性也会发生改变。其清除包括饱和机制与非饱和机制：在肝素低剂量时,主要通过饱和机制清除，这时肝素与血管内皮及网状内皮细胞结合而降解。在其大剂量时,主要通过肾脏途径清除。对于肺栓塞患者而言,其肝素清除率升高,半衰期缩短。 为什么肺栓塞患者肝素清除率会升高,原因尚不十分清楚,可能与栓子表面持续有凝血酶形成有关。Thomas等发现肺部的栓子很快被血小板包被,而下肢静脉的栓子表面却无此现象。这种血小板分布的差异导致了各自表面凝血酶形成的差异。这些血小板可以释放出肝素拮抗因子,从而影响肝素的清除。故国外学者推荐对于急性肺栓塞患者,起始剂量应加大。大剂量的肝素可以抑制这种反应。肝素清除率的改变与其栓子表面的物质本性有关。可能血小板第四因子是引起肝素清除率升高的主要原因,但目前证据不足。(3)易栓症,如遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症﹑凝血因子V Leiden突变;免疫系统疾病,如原发性抗磷脂综合征﹑系统性红斑狼疮等。由于涉及基因变异,体内存在异种蛋白,影响了血管内皮细胞,血小板及正常凝血因子的功能,常导致肝素抵抗现象的出现。
3.肝素抗凝不同策略及方法肝素抗凝策略大约历经三个发展过程: (1)根据经验用药法, 是临床医师根据患者病史﹑主诉﹑症状及自身经验使用抗凝药,虽然最终APTT都能达标,但疗效有限,体现在达标时间长短不定,再栓率出血率偏高,影响了患者预后。目前国际上已很少应用此法。(2)肝素标准治疗量表法(standard care nomogram) [3],其推荐所有抗凝患者,不管体重多少,肝素冲击量皆为5000u,维持静脉点滴量皆为1000u·h-1 。由于统一了肝素起始量及输注速率,使抗凝初步具有了治疗标准, 再栓率﹑出血率较经验用药法明显下降。(3)据体重调节肝素量表法(weight-based heparin dosing nomogram) [4],实际上是表格化的抗凝策略。其相对规范及科学，设计较合理，目前国际应用较广的是Raschke量表[5]。其对于肝素起始量﹑维持量﹑调整肝素的速率﹑停药的标准等进行了细致的规定。在这一量表指导下进行抗凝,预后较选择经验用药法﹑肝素标准治疗量表法等要好，再栓率明显下降。故美国胸科医师协会﹑中华医学会推荐依据Raschke量表对肺血栓栓塞症进行肝素规范化治疗。
4.抗凝监测方法 研究表明, 肝素浓度(活性)检测是指导抗凝的金标准,Ⅹ因子法优于鱼精蛋白法。Rosborough [6]将通过Ⅹ因子测量肝素活性的方法与APTT指导肝素抗凝的方法进行了对比,发现前者较准确的反应了抗凝活性,比后者监测次数少,无需频繁调量。但因浓度检测所花费用相对较贵,测量技术要求相对较高,结果回报较晚,不利于急症抢救。故目前除了一些欧洲国家使用浓度检测外,其它国家仍未普遍用于临床。当今临床普遍使用的是APTT监测指导抗凝。 对于使用凝血时间指导抗凝时,须注意[7]：当治疗栓塞性疾病,血肝素浓度多在0.1～1U/ml时,与APTT线性关系较好,APTT有指导价值; 当运用于心肺大手术,体外循环时血肝素浓度多在1～5U/ml, 与APTT线性关系差,则此时用活化凝血时间(Activating Clotting Time, ACT)监测抗凝疗效较好。 但Koerber认为 如果单纯以ACT指导抗凝,则会增加出血的风险；单纯以APTT来指导,则增加了再栓的可能。其建议用APTT,ACT二者联合监测抗凝。治疗中也可能会遇到这样一些问题[8],对一些患者,即便用了大量的肝素(如每天大于35000U),但APTT仍然未达标。这时若依APTT盲目的增加肝素用量可能会增加出血风险,因为这种情况下,改用血浆肝素水平检测指导抗凝更为准确。
5.其它因素Robert 的研究发现：吸烟者比不吸烟者肝素清除得快,不吸烟者肝素半衰期长于吸烟者;男性的肝素清除速率比女性的快,故男性对肝素的需求量大于女性。 在血栓性疾病患者栓塞症状出现的二十四小时内开始给予抗凝治疗,则患者肝素需求量大于二十四小时后才治疗者。
此外,合并有引起血流动力学紊乱的疾病,可影响肝素的表观分布容积与稳态浓度;合并肾功能损害,可影响肝素排泄;以上因素皆影响抗凝疗效。对于体内正常状况下，有哪些基因，细胞因子直接参与肝素代谢，导致用量的个体差异，未见报导。
二﹑影响APTT值的因素
1.不同批号APTT试剂盒大量的研究己经表明[9],不同厂家不同批号的APTT试剂盒对肝素的反应性不同,在用鱼精蛋白法测肝素水平为0.2~0.4u/ml时,APTT达标比(即APTT测定值/治疗前APTT值)范围有的是1.6~1.9,有的是2.2~2.9。因此,不加分析的搬用 Hull制定的达标比范围1.5~2.5[10]是不合适的,至少它不能通用于所有批号的APTT试剂。APTT试剂盒一般由钙离子,激活剂及磷脂组成。这三种成分的含量差异是造成检测结果不可比的主要原因。国内王学峰[11]在探讨APTT标准化的问题上指出,各种试剂对同一血样APTT测值之间的差异有显著性,但用APTT比值进行处理后,结果大部分差异无显著性。故其建议以APTT比值的报告形式(即APTT测定值/定标血浆 APTT值)可以减少因试剂组成不同的结果差异,提高结果的可比性。目前国内尚缺乏报导评价常用肝素品种与APTT监测的关系。
2.测量APTT的方法测量APTT方法的不同包括:使用了不同的激活剂(如白陶土﹑硅土﹑鞣花酸), 不同浓度CaCl2，磷脂的不均一性，质控血浆的不同标化，不同温度下测量血样及激活时间判断上的差异等。国外学者建议,每一个实验室应建立符合自身试剂测量特点的APTT达标范围。 APTT达标比1.5～2.5并不适合所有实验室。对于溶血及出现乳糜血的标本，也会影响APTT。
3.华法令Kearon研究了华法令对APTT的影响[12],指出: 肝素通过影响活化的Ⅱ﹑Ⅸ﹑Ⅹ﹑Ⅺ﹑Ⅻ因子发挥抗凝活性。而华法令也通过影响Ⅱ﹑Ⅶ﹑Ⅸ﹑Ⅹ因子而抗凝。在体内只要Ⅱ﹑Ⅸ﹑Ⅹ因子浓度发生改变,APTT就可发生异常。对于APTT每延长16S,INR值即增长1.0。肝素浓度每增加1U/ml,APTT即增加48S。同时使用华法令,可使APTT延长。这是由于Ⅹ因子活性的下降,比因子Ⅱ,Ⅶ或INR值改变都更能影响APTT。 Mungall等建议当肝素与华法令合用时,为防APTT超标,应适当下调肝素静点维持量。而对于肝素,其对INR值的影响较小。
其它药物，如苯妥英钠、纳络酮及某些造影剂，可使APTT延长；口服避孕药及雌激素可使APTT缩短。
4.不同批号的肝素国外学者建议,当更换不同批号的肝素时应对APTT的达标范围进行重新评估。Smythe对35个患者进行了一项回顾性分析[13],比较了使用不同批号的肝素对APTT值的影响,结果发现使用不同批号的肝素,对评价肝素血浆水平与APTT的相关性影响不大；不同批号的肝素组测量所得的APTT达标范围相似。其它相关试验结果也表明，肝素批号差异对达标区间的范围影响不大；肝素批号不同,对检测的血浆肝素浓度影响也较小。学者们在以上的实践中同时认识到,APTT达标范围下限比上限的制定要重要得多,下限波动太大,制定过低,会引起再栓的可能。
5.其它因素Granger [14]在GUSTO试验中发现APTT与下列因素关系密切: 体重﹑年龄﹑性别﹑吸烟史等。当体重每上升10公斤, APTT约下降6S。年龄每增长10岁,APTT上升5S。对于女性,APTT中位数比男性的约高出11S。不吸烟者APTT值偏高。所以低体重者﹑女性﹑年长者APTT值偏高。另外,内源性APTT(即未使用肝素时)存在着周期性反应差异，表现为APTT峰值出现于凌晨2至5点,谷值于12时后，但使用肝素后,该周期性差异消失。
总之，影响肝素的因素,可以直接影响抗凝疗效; 影响APTT值的因素,则间接影响抗凝疗效。只有了解以上影响肝素及APTT监测的因素,才能更科学的评价抗凝疗效。
三﹑肝素与APTT量化关系研究的数学指标及模型
为了将上述因素影响程度大小近似估算出来,近10年来,国外一部分学者把研究肝素与APTT量化关系的重点放在血浆肝素与APTT(或APTT比值)的相关性分析上。取得有限结论如下(1)Bates [15]探讨APTT与肝素水平的单因素线性回归关系，求出相关系数r值为0.64。(2) Koerber的研究发现[16],APTT与肝素的线性关系比ACT与肝素的线性关系关联更强。 其求出:ACT与肝素水平的相关系数是0.58(线性),0.60(Log);决定系数分别是0.34与0.36。 线性回归方程是137+52.9×(血浆肝素浓度)，即当Ⅹ因子法测肝素浓度于0.3~0.7U/ML时,等价于ACT153~174S。其Log线性回归方程是2.14+0.146×(血浆肝素浓度)。APTT与肝素水平相关系数是0.89(线性)和0.88(Log),决定分别系数是0.79与0.77(Log)。其线性方程14.4+135.4×(血浆肝素浓度),等价的范围是55～109S。Log线性回归方程是1.48+0.76×血浆肝素浓度,其等价范围为51~102秒。通过以上方程式，可以为实验室提供APTT值的有效抗凝范围。(3) Robert 把肝素需求量与全体重,性别,症状开始,吸烟等因素进行多元回归分析[17],求出肝素清除率公式为:
kd=-0.123sex-0.247DVT-0.005age+0.387smoke+0.906,根据该公式，结合表观分布容积与肝素剂量，即可预测肝素稳态浓度。(4) Hirsh引入了肝素效应指数(HEI) ,HEI为APTT变化值除以相应的肝素血浆浓度变化值[7]，反映了肝素波动后引起APTT继发改变的净效应，从一定程度上消除了APTT值的个体差异。其平均测量值波动在65~342sec/u/ml。 对于肺栓塞患者而言,肝素清除率升高,半衰期缩短。但其HEI与下肢深静脉血栓者对比,差别无统计学意义,这是因为肺栓塞的有效肝素抗凝浓度下降,而APTT缩短,使HEI保持不变,而并非APTT对肝素的反应性发生改变。
以上总结出的方程及指标还远不能满足临床用来评价APTT指导肝素抗凝疗效。对于体外肝素剂量与血浆肝素浓度的线性关系, 体外肝素剂量与APTT值的线性关系,是抗凝治疗研究的盲区。人们期待着早日摸索出肝素剂量与APTT值的线性方程，以准确把握肝素起始量，使APTT尽快达标。
四﹑进展与展望
实验室检测APTT指导肝素抗凝的方法相对而言,较为经典,但因其受实验室方法,APTT批号及药品反应性等影响,加之从抽血到调药时间间隔又过长,这样就使得以上指导方法治疗滞后,准确性不足。为了克服以上影响,弥补治疗延误的不足,国外厂家生产了床边便携式APTT监测仪[18]。只需一滴全血即可检测APTT,ACT。Ansell等把该仪器与实验室检测APTT进行了相关性比较,其相关系数为0.79和0.83,与不同APTT试剂在实验室测APTT值相关系数0.79也相近。还有一些学者作出的相关系数波动在0.87~0.94不等。另外,操作以上仪器测量APTT整个过程只需5分钟左右,大大节省了时间。在Ansell这一研究中,初步提供了证据,即用该仪器指导抗凝治疗的意义,至少与实验室用的方法一样好,它减少了肝素需要量及出血风险,但没有能降低病死率。
肝素抗凝及APTT监测的影响因素太多,如何控制这些因素并减少其对抗凝治疗的不利影响,是一个很大的难题。Patel 预言,随着科技的发展,未来肝素抗凝监测与剂量调节应融为一体。具有APTT监测功能的肝素输液泵根据预先设置的程序,自动改变静点肝素维持量。省去了人工抽血,计算的繁杂过程,将大大缩短时间,改善治疗。这一目标的实现,有待于医学与科技的完美结合,更有待于临床工作者在抗凝治疗的实践中, 把握好APTT指导肝素的意义，不断深入研究并总结抗凝的影响因素;不断完善抗凝治疗的量表方案,更准确的体现治疗的个体化,更好的改善患者预后。......（后略) ......