抗肝纤维化治疗趋势的综述 .doc
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参见附件(32kb)。
抗肝纤维化治疗趋势的综述
最近，美国肝脏病学会报道了第三次关于肝纤维化的专题研讨会的纪要。第一次会议于1989年召开，主要讨论基质的生物化学；第二次会议于2000年召开，主要集中于肝脏星状细胞(HSC)的生物学特征；此次会议汇集6个国家的专家，集中讨论了肝纤维化的自然史，肝纤维化的标志和治疗终点；抗纤维化治疗的靶位；目前抗纤维化治疗的趋势及临床研究设计。近年来，由于对肝纤维化的分子生物学研究不断深入，加上大量慢性乙型肝炎患者经核酸类似物抗病毒治疗，并经多次肝穿刺活体组织检查随访，发现抗病毒治疗有效的患者常伴肝组织学病变减轻，肝纤维化程度减少，逐步认识到肝纤维化是一个可恢复的过程。虽然目前的抗纤维化的治疗还不能使纤维化肝脏完全恢复正常，但是静止的轻度肝纤维化并不影响患者的寿命，这大大鼓舞了进行抗纤维化治疗的研究者们。
一、肝纤维化研究存在的问题
1、肝纤维化的临床定量诊断标准。长期以来，肝脏活体组织学检查仍为肝纤维化诊断的金标准，Matalka等报道一种对肝组织切片的肝纤维化自动定量系统，经光学成像后经软件处理，其准确率可达98%。但对肝纤维化的患者反复进行肝穿刺活组织检查有一定困难，还有一定风险，加上肝内病变的不均质性，也容易造成误差，所以探索非侵入性肝纤维化的临床定量诊断标准为当务之急。最近认为肝脏硬度测定(liver stiffness measurement)可能有较好前景，法国开展多中心临床研究，应用纤维扫描仪(fibroscan)，一种瞬时弹性超声成像技术，测定了1257例不同病因的慢性肝病及肝硬化患者，除去部分病例未能进行肝活组织检查或与以前报道结果有重叠者，对其中775例进行了与肝活组织检查的对比分析，其中120例有肝硬化，应用截断值为14.6kPa，诊断正确率达92%，有80例诊断有出入，45例无肝硬化但肝硬度值超过14.6kPa，均有肝内较广泛纤维化或血管窦周围纤维化，35例有肝硬化但肝硬度值低于14.6kPa，为巨结节型肝硬化，或静止型肝硬化，因此，认为本方法为诊断慢性肝炎肝硬化的可靠手段。最近的研究结果提示，对低丰度血清蛋白组的反相微方阵法测定(reverse micorarray)是诊断肝脏疾病的重要方法，低丰度蛋白质仅占血清蛋白质的1%，其中糖蛋白大部分由肝脏制造，经蛋白酶消化后可以测出1500种蛋白质，各种微量蛋白质谱的改变，可以反映病情，对指导治疗也有重大意义。检测肝纤维化的血清生物化学指标和纤维化指标对肝纤维化及肝硬化也有一定诊断价值，如前胶原蛋白3的测定，仅能反映胶原蛋白的代谢状况，不能反映纤维蛋白形成程度，但联合超声影像学以及蛋白质组学检查，仍不失为观察病情动态变化的重要指标。
2、有针对性的抗纤维化治疗药物及方案有待研究探讨。由于抗纤维化治疗疗程较长，影响因素较多，目前经过严格临床验证有效的药物仍然不多。当前已有大量研究结果证明，对不同类型肝病进行病因治疗是一个有效的方法。我国广大医务工作者采用中药抗肝纤维化治疗取得很大进展。
3、目前尚缺少理想的动物模型，在动物体内证明有效的抗纤维化药物，临床应用中不一定有效，如干扰素、IL-10等。
二、肝纤维化的发病机制及抗纤维化治疗的靶位
肝纤维化是肝损伤后的修复过程，引起肝脏细胞外基质(ECM)质和量的改变。肝脏细胞外基质的主要功能是支持肝脏细胞的支架结构，正常情况下，是一种低密度的基底膜，仅在包膜，汇管区及大血管周围含有1、3、4、6型胶原蛋白，在内皮下仅有散在胶原纤维。肝纤维化过程中，肝脏细胞外基质不仅数量增多，组成成分也发生改变，低密度的基底膜变成间质性疤痕状膜，且含有大量胶原纤维。损伤的肝组织内的肌纤维母细胞(hepatic myofibroblast，HM)为形成大量胶原并沉积于局部的元凶。肌纤维母细胞主要由肝脏星状细胞转化而来，部分也可由门静脉周围的纤维母细胞，甚至骨髓源性间皮干细胞转化而来。静止型肝脏星状细胞主要为维生素A贮存场所，可产生少量肝脏细胞外基质。肌纤维母细胞可以产生基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2，降解正常内皮下基质，并代之以高密度基质。肝损伤后造成肝细胞凋亡，凋亡小体激活Kupffer细胞产生的转化生长因子β、血小板衍生生长因子等细胞因子、趋化因子和反应性氧类均可介导肝脏星状细胞转化成肌纤维母细胞细胞。正常肝脏主要通过形成基质金属蛋白酶家族(包括MMP-1、MMP-2等)进行降解和修饰维持其基质稳定。活化肌纤维母细胞细胞产生大量1型和3型胶原纤维和分泌组织金属蛋白酶抑制物1和2(TIMP-1，TIMP-2)，可以阻断多数MMP的活性。因此，去除肝损害病因，保护肝细胞，促使肝肌纤维母细胞凋亡，阻断其形成胶原纤维的信号通路，促使胶原纤维降解均可成为抗肝纤维化治疗的靶分子。
三、抗肝维化治疗的发展趋势
在国外，肝硬化进入失代偿期后，甚至出现大量腹水，多半仅能短期住院给予对症处理，预后较差。近年发现抗纤维化治疗后可以改善预后，但是，在疾病进展过程中，何时进行抗纤维化治疗最恰当尚无定论，目前已有较多的临床研究和实验研究对此进行了探讨。根据其发病机制，抗肝纤维化治疗大致可以分为三个范畴：首先，去除肝损害的病因是重要的治疗步骤之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治疗等；其次为阻断肝脏星状细胞激活，并促进其凋亡；再次为促进纤维蛋白降解。目前一些治疗药物已取得了较好效果，但很多还处于实验研究阶段。
1、病因治疗：根据世界卫生组织报告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因(57%)；其中乙型肝炎占30%，丙型肝炎占27%。我国病毒性肝炎所占比例更大，所以，防治病毒性肝炎是控制和预防肝硬化的重要手段。(1)慢性乙型肝炎的抗病毒治疗：HBV负荷量对预测肝硬化的发生有非常重要意义。中国台湾对3582例乙型肝炎随防11年，发现HBV-DNA低于300拷贝/ml和大于1,000,000拷贝/ml者发展为肝硬化者各为4.5%及36.2%(P<0.01)。应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒载量，减轻肝组织纤维化程度，对失代偿期肝硬化患者应用拉米夫定治疗后，可以使病情长期稳定好转，甚至可以不必进行肝移植。近年，鉴于拉米夫定长期用药易产生耐药性，美国曾进行多中心研究探讨应用不同核酸类似物抗乙型肝炎肝硬化的药品经济学研究，如果不抗病毒治疗最终花费最大，和阿德福韦比较，恩替卡韦效果较好，花费也较高。何者为优取决于医疗保险的支付能力，应用拉米夫定单用或按需改用阿德福韦都不是经济有效的办法。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗：应用干扰素及利巴韦林治疗丙型肝炎获得病毒学缓解常伴肝纤维化程度减轻，长期的干扰素治疗后，甚至包括肝硬化患者也可发生肝纤维化的缓解，对有门静脉高压的患者，应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗可使门静脉压力明显降低。所以有人认为干扰素除有抗病毒作用外，还有直接抗肝纤维化作用，实验室也证明干扰素具有抑制肝脏星状细胞形成纤维原的作用；但是丙型肝炎肝硬化患者肝移植术后再感染HCV者，可以迅速进展为肝硬化，抗病毒治疗效果较差。
2、抑制肝脏内炎症反应：肾上腺皮质激素用于治疗自身免疫性肝病 ......
抗肝纤维化治疗趋势的综述
最近，美国肝脏病学会报道了第三次关于肝纤维化的专题研讨会的纪要。第一次会议于1989年召开，主要讨论基质的生物化学；第二次会议于2000年召开，主要集中于肝脏星状细胞(HSC)的生物学特征；此次会议汇集6个国家的专家，集中讨论了肝纤维化的自然史，肝纤维化的标志和治疗终点；抗纤维化治疗的靶位；目前抗纤维化治疗的趋势及临床研究设计。近年来，由于对肝纤维化的分子生物学研究不断深入，加上大量慢性乙型肝炎患者经核酸类似物抗病毒治疗，并经多次肝穿刺活体组织检查随访，发现抗病毒治疗有效的患者常伴肝组织学病变减轻，肝纤维化程度减少，逐步认识到肝纤维化是一个可恢复的过程。虽然目前的抗纤维化的治疗还不能使纤维化肝脏完全恢复正常，但是静止的轻度肝纤维化并不影响患者的寿命，这大大鼓舞了进行抗纤维化治疗的研究者们。
一、肝纤维化研究存在的问题
1、肝纤维化的临床定量诊断标准。长期以来，肝脏活体组织学检查仍为肝纤维化诊断的金标准，Matalka等报道一种对肝组织切片的肝纤维化自动定量系统，经光学成像后经软件处理，其准确率可达98%。但对肝纤维化的患者反复进行肝穿刺活组织检查有一定困难，还有一定风险，加上肝内病变的不均质性，也容易造成误差，所以探索非侵入性肝纤维化的临床定量诊断标准为当务之急。最近认为肝脏硬度测定(liver stiffness measurement)可能有较好前景，法国开展多中心临床研究，应用纤维扫描仪(fibroscan)，一种瞬时弹性超声成像技术，测定了1257例不同病因的慢性肝病及肝硬化患者，除去部分病例未能进行肝活组织检查或与以前报道结果有重叠者，对其中775例进行了与肝活组织检查的对比分析，其中120例有肝硬化，应用截断值为14.6kPa，诊断正确率达92%，有80例诊断有出入，45例无肝硬化但肝硬度值超过14.6kPa，均有肝内较广泛纤维化或血管窦周围纤维化，35例有肝硬化但肝硬度值低于14.6kPa，为巨结节型肝硬化，或静止型肝硬化，因此，认为本方法为诊断慢性肝炎肝硬化的可靠手段。最近的研究结果提示，对低丰度血清蛋白组的反相微方阵法测定(reverse micorarray)是诊断肝脏疾病的重要方法，低丰度蛋白质仅占血清蛋白质的1%，其中糖蛋白大部分由肝脏制造，经蛋白酶消化后可以测出1500种蛋白质，各种微量蛋白质谱的改变，可以反映病情，对指导治疗也有重大意义。检测肝纤维化的血清生物化学指标和纤维化指标对肝纤维化及肝硬化也有一定诊断价值，如前胶原蛋白3的测定，仅能反映胶原蛋白的代谢状况，不能反映纤维蛋白形成程度，但联合超声影像学以及蛋白质组学检查，仍不失为观察病情动态变化的重要指标。
2、有针对性的抗纤维化治疗药物及方案有待研究探讨。由于抗纤维化治疗疗程较长，影响因素较多，目前经过严格临床验证有效的药物仍然不多。当前已有大量研究结果证明，对不同类型肝病进行病因治疗是一个有效的方法。我国广大医务工作者采用中药抗肝纤维化治疗取得很大进展。
3、目前尚缺少理想的动物模型，在动物体内证明有效的抗纤维化药物，临床应用中不一定有效，如干扰素、IL-10等。
二、肝纤维化的发病机制及抗纤维化治疗的靶位
肝纤维化是肝损伤后的修复过程，引起肝脏细胞外基质(ECM)质和量的改变。肝脏细胞外基质的主要功能是支持肝脏细胞的支架结构，正常情况下，是一种低密度的基底膜，仅在包膜，汇管区及大血管周围含有1、3、4、6型胶原蛋白，在内皮下仅有散在胶原纤维。肝纤维化过程中，肝脏细胞外基质不仅数量增多，组成成分也发生改变，低密度的基底膜变成间质性疤痕状膜，且含有大量胶原纤维。损伤的肝组织内的肌纤维母细胞(hepatic myofibroblast，HM)为形成大量胶原并沉积于局部的元凶。肌纤维母细胞主要由肝脏星状细胞转化而来，部分也可由门静脉周围的纤维母细胞，甚至骨髓源性间皮干细胞转化而来。静止型肝脏星状细胞主要为维生素A贮存场所，可产生少量肝脏细胞外基质。肌纤维母细胞可以产生基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2，降解正常内皮下基质，并代之以高密度基质。肝损伤后造成肝细胞凋亡，凋亡小体激活Kupffer细胞产生的转化生长因子β、血小板衍生生长因子等细胞因子、趋化因子和反应性氧类均可介导肝脏星状细胞转化成肌纤维母细胞细胞。正常肝脏主要通过形成基质金属蛋白酶家族(包括MMP-1、MMP-2等)进行降解和修饰维持其基质稳定。活化肌纤维母细胞细胞产生大量1型和3型胶原纤维和分泌组织金属蛋白酶抑制物1和2(TIMP-1，TIMP-2)，可以阻断多数MMP的活性。因此，去除肝损害病因，保护肝细胞，促使肝肌纤维母细胞凋亡，阻断其形成胶原纤维的信号通路，促使胶原纤维降解均可成为抗肝纤维化治疗的靶分子。
三、抗肝维化治疗的发展趋势
在国外，肝硬化进入失代偿期后，甚至出现大量腹水，多半仅能短期住院给予对症处理，预后较差。近年发现抗纤维化治疗后可以改善预后，但是，在疾病进展过程中，何时进行抗纤维化治疗最恰当尚无定论，目前已有较多的临床研究和实验研究对此进行了探讨。根据其发病机制，抗肝纤维化治疗大致可以分为三个范畴：首先，去除肝损害的病因是重要的治疗步骤之一，如乙型及丙型肝炎的抗病毒治疗等；其次为阻断肝脏星状细胞激活，并促进其凋亡；再次为促进纤维蛋白降解。目前一些治疗药物已取得了较好效果，但很多还处于实验研究阶段。
1、病因治疗：根据世界卫生组织报告，病毒性肝炎是全球肝硬化的主要病因(57%)；其中乙型肝炎占30%，丙型肝炎占27%。我国病毒性肝炎所占比例更大，所以，防治病毒性肝炎是控制和预防肝硬化的重要手段。(1)慢性乙型肝炎的抗病毒治疗：HBV负荷量对预测肝硬化的发生有非常重要意义。中国台湾对3582例乙型肝炎随防11年，发现HBV-DNA低于300拷贝/ml和大于1,000,000拷贝/ml者发展为肝硬化者各为4.5%及36.2%(P<0.01)。应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎可以迅速降低病毒载量，减轻肝组织纤维化程度，对失代偿期肝硬化患者应用拉米夫定治疗后，可以使病情长期稳定好转，甚至可以不必进行肝移植。近年，鉴于拉米夫定长期用药易产生耐药性，美国曾进行多中心研究探讨应用不同核酸类似物抗乙型肝炎肝硬化的药品经济学研究，如果不抗病毒治疗最终花费最大，和阿德福韦比较，恩替卡韦效果较好，花费也较高。何者为优取决于医疗保险的支付能力，应用拉米夫定单用或按需改用阿德福韦都不是经济有效的办法。(2)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗：应用干扰素及利巴韦林治疗丙型肝炎获得病毒学缓解常伴肝纤维化程度减轻，长期的干扰素治疗后，甚至包括肝硬化患者也可发生肝纤维化的缓解，对有门静脉高压的患者，应用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗可使门静脉压力明显降低。所以有人认为干扰素除有抗病毒作用外，还有直接抗肝纤维化作用，实验室也证明干扰素具有抑制肝脏星状细胞形成纤维原的作用；但是丙型肝炎肝硬化患者肝移植术后再感染HCV者，可以迅速进展为肝硬化，抗病毒治疗效果较差。
2、抑制肝脏内炎症反应：肾上腺皮质激素用于治疗自身免疫性肝病 ......
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