硝酸酯的临床应用及评价

    硝酸酯类(nitrate esters)和强心甙类(cardiac glycosides)是心血管药物中历史悠

    久的两大类药物,临床已应用 10 多年,疗效确切。但是,目前两者处于截然相反的地位。强心

    甙类药物临床使用越来越少,品种由原来的多种多样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服

    地高辛);相反,硝酸酯类尤其在近 20 年发展迅速,从最初的不同种类的硝酸酯(不同化学结

    构),到不同的给药途径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。近 20 年来从临床治疗到

    作用机制的研究均有新的进展。1998 年 3 位美国科学家因对一氧化氮(NO)的研究而获诺贝

    尔医学奖,NO的研究又推动了硝酸酯的作用机制的研究。

    1、硝酸酯临床应用和药理学的进展

    对硝酸酯的药理学和临床应用的研究在近 20 年来也得到了重视。 除已知的扩张冠状动

    脉、 缓解心绞痛为硝酸酯的主要作用外,还通过更深入的血流动力学研究发现,硝酸酯类药物

    还可作为扩血管药物降低心脏前后负荷、改善心功能。可以认为自 1875 年到 1950 年 70 多

    年间硝酸酯主要用于缓解心绞痛,1950 年以后临床有了预防心绞痛的理念,期望得到长效的

    硝酸盐制剂。1970 年开始又涉足新的治疗领域,即应用其血管扩张的作用治疗急性左心衰竭

    和急性心肌梗死,20世纪80年代以后发现硝酸酯不仅仅具有扩血管作用,还具有抑制血小板

    聚集、改善血液粘稠度、使缺血性受损心肌的代谢正常化等作用,20 世纪 80 年代后期,随着

    NO对血管内皮和平滑肌细胞的研究,证实血管舒张衍生因子EDRF即是NO,证明了硝酸盐在分

    子水平的作用机制与NO有关,提供硝酸盐即为提供外源性NO,这为心血管疾病发病机制及防

    治提供了广阔的前景。

    2、硝酸酯的作用机理

    临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,三硝酸甘油(nitrotriglycerin,NTG)简称硝酸甘油

    (nitroglycerin)、二硝酸异山梨酯(ISDN)、5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)。它们的基本作用

    是扩张血管平滑肌。作为血管平滑肌的松弛剂,它具有扩血管药物改善血流动力学的共同特

    点,更具有的特点是解除和预防心绞痛的发作,改善心肌供血(氧)。 对硝酸酯作用机制的研究

    也表明其抗心绞痛的作用机制是复杂的。

    2.1 硝酸酯对不同层次血管作用呈剂量-效应关系

    不同的血管扩张剂对体内不同层次的血管节段其扩张效应是不同的,硝酸酯具有一定

    的特点。小剂量即可扩张,降低前负荷,随着剂量的增加肺循环阻力下降，周围小动脉扩张,后负荷下降。

    2.2 解除心外膜下冠状动脉痉挛和狭窄

    心外膜下冠状动脉是供给整个心肌血液(氧)的主要输送血管。心外膜下冠脉是肉眼可

    见的,其内径(3～4mm)。 心外膜下冠脉穿入心肌后称为心肌内小动脉,其内径明显减小(100～

    1000μm 不等)。心外膜下冠脉以两种形式穿入心肌,一种是从心外膜下直接进入心肌后穿过

    全层心肌壁汇入到心内膜下心肌窦状隙血管(内径 50～250μm)或穿入心肌后分散成小血管

    直接输送血液给心肌。 冠状动脉粥样硬化病灶主要是累及心外膜下冠状动脉,病灶又往往是偏心型的,因此只

    要有血管壁内膜下平滑肌存在,在某种条件下发生节段血管痉挛(收缩)使管腔狭窄,直至管

    腔完全闭塞。而用快速起效硝酸酯药物可以解除血管平滑肌痉挛，开放血管。

    硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放 NO,而起到扩血管的作用。当冠状

    动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF(NO)功能受损,外源性硝酸

    酯通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转化、代谢并释放 NO,形成亚

    硝基硫醇(S-nifrosothiol)激活鸟苷酸环化酶(CGMP)调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松

    弛。在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时,TXA2、5-HT 等释放失调触

    发血小板聚集。硝酸酯类药物与内皮依赖性释放 PG12 有关(PG12 也具有扩血管的作用) ......