肝肾综合征研究进展.ppt
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参见附件(174kb)。
肝肾综合征研究进展
万克青
内 容
* 发病机理的研究
* 临床表现
* 鉴别诊断
* 治 疗
严重肝病的患者，当其有大量腹水时，于有效循环血容量不足等因素，可出现功能性肾衰竭(Functionl Renal failure)，又称为肝肾综合征(Hepatorenal Syndrome, HRS)。过去曾命名为肝性肾病(Hepatic Nephropathy)。其特点为：自发性少尿或无尿、低尿钠、氮质血症、稀释性低钠血症，但肾织组检查缺乏重要的病理改变，尿常规一般正常，尿比重正常或偏高。
* 发病机理的研究
* 许多证据表明，HRS时肾功能衰竭是功能性的。
* 一组研究认为HRS病人的肾脏中已发生了器质性病理变化，并与临床上功能恢复延迟相关。
* HRS肾功能正常的理由：
* ⑴尽管肾功能异常明显，病理方面的异常很轻或与功能异常不符；
* ⑵肾小管功能对钠的回吸收及浓缩功能完好；
* ⑶将患者的肾脏移植给非肝病肾衰患者，移植肾功能良好；
* ⑷将HRS患者作肝移植，其功能性肾功能衰竭征象可消失。
* HRS的产生：
* 重型肝炎或肝硬化 肠系膜淤血、腹水形成
* 在消化道出血、吐泻、利尿、外周动脉扩张剂使用不当及多次放腹水等因素的作用
* 使有效动脉血容量的减少
* 肾血流(特别是肾皮质)灌注的减少
* 肾缺血和肾小球滤过率(GFR)的降低。
HRS发病机制之一：肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活：
* ⑴肝硬化失代偿其病人无论是否有肝肾综合症血浆肾素活性均升高，其原因有肾脏低灌注激活肾素系统；肝实质受损肾素灭活下降，肾素作用增加，引起肾入球小动脉痉挛。血浆肾素活性与肾血流量及GFR负相关。
* ⑵一些研究发现HRS患者肝脏合成肾素基质减少，导致血管紧张素Ⅱ的产生减少，从而降低了肾输出动脉的紧张性及GRS。有人将血管紧张素Ⅱ输注到HRS病人中引起肾血流量及GPS下降。发现血管紧张素Ⅱ主要作用于肾小球输出动脉，而HRS患者主要是输入动脉痉挛。
HRS机制之二：假性神经递质
去甲肾上腺素是周围自主神经的有效神经递质，而在严重肝硬化时，一些羟化儿茶酚胺物质如蟑胺、苯乙醇胺集聚，这些假性神经递质聚集，取代脑及周围神经末梢中正常神经递质传导，从而出现周围血管短路，血流向一些非必须灌注部位，使肾处于低灌注水平。
HRS发病机制之三-ADH抗利尿激素
在肝硬化腹水伴低血钠的HRS病人中，非渗透性ADH的释放是常见的。给肝硬化腹水的鼠注射ADH血管效应的特异对抗剂，使ADH过渡分泌并引起明显的低血压，提示ADH可维持血压。ADH是一有力的血管收缩剂，可引起各种不同血管的痉挛。
HRS发病机制之四-前列腺素、血栓素水平变化
肾血流动力学稳定有赖于肾局部缩血管的相对作用，研究表明肝肾综合症患者尿中缩血管物质TXB2增加，而扩血管PGE2减少，提示肾内局部血管活性物质失衡，可能是诱发肝肾综合征的原因之一；
HRS发病机制之五-肾的血管舒缓素(kallikrein-kinin)激肽系统
血管舒缓素原是由肝脏产生，严重肝病时生成减少，其可转化为血管舒缓素，它作用于激肽原产生激肽。激肽是一强烈的血管活性多肽，其可能参与肾血流动力学及Na+与水的排泄。Wong等发现血管舒缓原浓度在肝硬化病人中是降低的，HRS病人中其浓度更低。 HRS病人血管舒缓素的尿排出量则显著地低，这提示血管舒缓素-激肽系统在严重肝衰竭时的枯竭可导致肾血管痉挛、肾衰竭的发生。
HRS发病机制之六-内毒素机制
内毒素是肾血管有效的收缩物质，在慢性肝硬化晚期，出现高内毒素血症。内毒素血症既可加重肝脏损害，又可引起肾血管尤其是入球小动脉强烈收缩，使肾内血流再分布从而导致肾血流量及GFR下降。
临床表现
HRS临床表现可分为早、中、晚 三期：
* 早期 氮质血症前期
* 中期 氮质血症期
* 晚期 肾功能衰竭期
HRS早期的临床表现
* 1、 肝功能异常明显且有腹水；
* 2、 无氮质血症(BUN、Cr正常)，血钠低(125mmol);
* 3、 尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠<10mmol/L;
* 4、 对利尿剂反应差。
HRS中期的临床表现
* 1、肝功衰竭，腹水难以控制；
* 2、进行性氮质血症(BUN、Cr升高)，血钠<125mmol/L；
* 3、少尿(<400mL/d﹚或无尿(<100mL/d﹚，尿比重正常或升高，尿钠<10mmol/L；
* 4、大剂量利尿剂可使尿量保持正常；
* 此期可持续数天至6周。
HRS晚期的临床表现
* 1、中期(1)(2)(3)表现；
* 2、昏迷、血压下降；
* 3、大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。
HRS的诊断
1996年国际腹水研究小组推荐了HRS的定义及诊断标准。在诊断HRS时主要标准必须存在，而附加标准并不是必须的，但若存在可支持诊断。该标准还提议只有在排除循环休克、进行性细菌感染、最近使用肾脏毒性药物的情况下才可诊断HRS，其目的是为了排除肾前性氮质血症和典型的急性肾功能衰竭的可能。
HRS的诊断标准-主要标准
* 慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭及门脉高压；
* GFR减少，血清肌酐量>1.5mg/dL(130.6μmol/L)或24h肌酐清除率<40mL/min者
* 无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠丢失(反复呕吐或剧烈腹泻)或肾性体液丢失(外周水肿的腹水患者体重下降>500g/d，持续数日，外周水肿的患者体重减轻>1000g/d)
* 停用利尿剂治疗或用等渗盐水1.5L静脉滴注作扩容治疗，肾功能不能持续改善者[血清肌酐降至<130.6μmol/L(1.5mg/dL)以下或肌酐清除率增至40mL/min以上。
* 尿蛋白含量<500mg/dL。 B超检查无梗阻性肾病或肾实质病变的证据。
HRS的诊断-附加标准
* 每日尿量<500mL。
* 尿钠浓度<10mmol/L。
* 尿渗透压>血清渗透压。
* 尿红细胞每高倍视野<50个 ......
肝肾综合征研究进展
万克青
内 容
* 发病机理的研究
* 临床表现
* 鉴别诊断
* 治 疗
严重肝病的患者，当其有大量腹水时，于有效循环血容量不足等因素，可出现功能性肾衰竭(Functionl Renal failure)，又称为肝肾综合征(Hepatorenal Syndrome, HRS)。过去曾命名为肝性肾病(Hepatic Nephropathy)。其特点为：自发性少尿或无尿、低尿钠、氮质血症、稀释性低钠血症，但肾织组检查缺乏重要的病理改变，尿常规一般正常，尿比重正常或偏高。
* 发病机理的研究
* 许多证据表明，HRS时肾功能衰竭是功能性的。
* 一组研究认为HRS病人的肾脏中已发生了器质性病理变化，并与临床上功能恢复延迟相关。
* HRS肾功能正常的理由：
* ⑴尽管肾功能异常明显，病理方面的异常很轻或与功能异常不符；
* ⑵肾小管功能对钠的回吸收及浓缩功能完好；
* ⑶将患者的肾脏移植给非肝病肾衰患者，移植肾功能良好；
* ⑷将HRS患者作肝移植，其功能性肾功能衰竭征象可消失。
* HRS的产生：
* 重型肝炎或肝硬化 肠系膜淤血、腹水形成
* 在消化道出血、吐泻、利尿、外周动脉扩张剂使用不当及多次放腹水等因素的作用
* 使有效动脉血容量的减少
* 肾血流(特别是肾皮质)灌注的减少
* 肾缺血和肾小球滤过率(GFR)的降低。
HRS发病机制之一：肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活：
* ⑴肝硬化失代偿其病人无论是否有肝肾综合症血浆肾素活性均升高，其原因有肾脏低灌注激活肾素系统；肝实质受损肾素灭活下降，肾素作用增加，引起肾入球小动脉痉挛。血浆肾素活性与肾血流量及GFR负相关。
* ⑵一些研究发现HRS患者肝脏合成肾素基质减少，导致血管紧张素Ⅱ的产生减少，从而降低了肾输出动脉的紧张性及GRS。有人将血管紧张素Ⅱ输注到HRS病人中引起肾血流量及GPS下降。发现血管紧张素Ⅱ主要作用于肾小球输出动脉，而HRS患者主要是输入动脉痉挛。
HRS机制之二：假性神经递质
去甲肾上腺素是周围自主神经的有效神经递质，而在严重肝硬化时，一些羟化儿茶酚胺物质如蟑胺、苯乙醇胺集聚，这些假性神经递质聚集，取代脑及周围神经末梢中正常神经递质传导，从而出现周围血管短路，血流向一些非必须灌注部位，使肾处于低灌注水平。
HRS发病机制之三-ADH抗利尿激素
在肝硬化腹水伴低血钠的HRS病人中，非渗透性ADH的释放是常见的。给肝硬化腹水的鼠注射ADH血管效应的特异对抗剂，使ADH过渡分泌并引起明显的低血压，提示ADH可维持血压。ADH是一有力的血管收缩剂，可引起各种不同血管的痉挛。
HRS发病机制之四-前列腺素、血栓素水平变化
肾血流动力学稳定有赖于肾局部缩血管的相对作用，研究表明肝肾综合症患者尿中缩血管物质TXB2增加，而扩血管PGE2减少，提示肾内局部血管活性物质失衡，可能是诱发肝肾综合征的原因之一；
HRS发病机制之五-肾的血管舒缓素(kallikrein-kinin)激肽系统
血管舒缓素原是由肝脏产生，严重肝病时生成减少，其可转化为血管舒缓素，它作用于激肽原产生激肽。激肽是一强烈的血管活性多肽，其可能参与肾血流动力学及Na+与水的排泄。Wong等发现血管舒缓原浓度在肝硬化病人中是降低的，HRS病人中其浓度更低。 HRS病人血管舒缓素的尿排出量则显著地低，这提示血管舒缓素-激肽系统在严重肝衰竭时的枯竭可导致肾血管痉挛、肾衰竭的发生。
HRS发病机制之六-内毒素机制
内毒素是肾血管有效的收缩物质，在慢性肝硬化晚期，出现高内毒素血症。内毒素血症既可加重肝脏损害，又可引起肾血管尤其是入球小动脉强烈收缩，使肾内血流再分布从而导致肾血流量及GFR下降。
临床表现
HRS临床表现可分为早、中、晚 三期：
* 早期 氮质血症前期
* 中期 氮质血症期
* 晚期 肾功能衰竭期
HRS早期的临床表现
* 1、 肝功能异常明显且有腹水；
* 2、 无氮质血症(BUN、Cr正常)，血钠低(125mmol);
* 3、 尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠<10mmol/L;
* 4、 对利尿剂反应差。
HRS中期的临床表现
* 1、肝功衰竭，腹水难以控制；
* 2、进行性氮质血症(BUN、Cr升高)，血钠<125mmol/L；
* 3、少尿(<400mL/d﹚或无尿(<100mL/d﹚，尿比重正常或升高，尿钠<10mmol/L；
* 4、大剂量利尿剂可使尿量保持正常；
* 此期可持续数天至6周。
HRS晚期的临床表现
* 1、中期(1)(2)(3)表现；
* 2、昏迷、血压下降；
* 3、大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。
HRS的诊断
1996年国际腹水研究小组推荐了HRS的定义及诊断标准。在诊断HRS时主要标准必须存在，而附加标准并不是必须的，但若存在可支持诊断。该标准还提议只有在排除循环休克、进行性细菌感染、最近使用肾脏毒性药物的情况下才可诊断HRS，其目的是为了排除肾前性氮质血症和典型的急性肾功能衰竭的可能。
HRS的诊断标准-主要标准
* 慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭及门脉高压；
* GFR减少，血清肌酐量>1.5mg/dL(130.6μmol/L)或24h肌酐清除率<40mL/min者
* 无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠丢失(反复呕吐或剧烈腹泻)或肾性体液丢失(外周水肿的腹水患者体重下降>500g/d，持续数日，外周水肿的患者体重减轻>1000g/d)
* 停用利尿剂治疗或用等渗盐水1.5L静脉滴注作扩容治疗，肾功能不能持续改善者[血清肌酐降至<130.6μmol/L(1.5mg/dL)以下或肌酐清除率增至40mL/min以上。
* 尿蛋白含量<500mg/dL。 B超检查无梗阻性肾病或肾实质病变的证据。
HRS的诊断-附加标准
* 每日尿量<500mL。
* 尿钠浓度<10mmol/L。
* 尿渗透压>血清渗透压。
* 尿红细胞每高倍视野<50个 ......
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