立题依据是中药注射剂技术审评的核心
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国家食品药品监督管理局药品审评中心审评一部部长胡军：
□文/本报记者 熊昌彪 图/本报记者 邓乔
对中药注射剂要权衡利弊
立题依据要有科技支撑
在本次论坛上，国家食品药品监督管理局药品审评中心审评一部部长胡军做了题为“中药注射剂评审指导原则和探讨”的报告。他说，立题依据是否充分是中药注射剂技术审评的核心内容，是临床价值的预先估计，是降低风险的源头。对于中药注射剂的核心价值——解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用的问题，应提供充分的依据说明注射给药与其他非注射给药途径相比，在有效性或者安全性方面体现出明显的优势。
对中药注射剂要权衡利弊
胡军介绍，中药注射剂应用的历史较短，相对于口服和其他制剂来说，研发及生产成本较高，风险较大。中药注射剂存在以下问题：第一，临床不良反应明显多于非注射给药途径的制剂；第二，受商业利益驱使的盲目开发比较严重；第三，有效性和安全性的基础研究比较薄弱，由于其作用机制不太清楚，研究结果对于临床应用的指导作用非常有限；第四，对于原、辅料的要求比较高，工艺复杂，但是生产过程的控制水平不高；第五，物质基础不甚明确，质量标准无法真正控制产品质量。
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只有确实具有临床价值的产品才能成为药品。胡军认为，认识中药注射剂的价值和风险，要充分掌握、权衡利弊。一方面，应通过多种研究手段求证其有效性，力求其有效性结论更充分、更可靠，这是中药注射剂申报成功的关键。他举例说，一个抗休克的药物与安慰剂相比血压升高了5个毫米汞柱，这5个毫米汞柱对于休克病人的临床价值不大，其有效性不能获得确认。对于药品有效性的认同是审评的基础，不是把安全性问题解决了就不用管有效性了。注射剂经过纯化、过滤，到最后看起来产品很澄清了，但有效成分也没有了，这样是安全了，但有效性也没有了。
另一方面，开发中药注射剂要通过多种方法考察其安全性，力求全面发现潜在的各种临床应用风险，只有正确评估并控制各种临床应用风险才能成为药品。在有效性确认的基础上应该发现药品有哪些潜在的危险，因为一个产品在某个点上，如过敏问题，没有做到位，结果在人身上使用的时候出了重大不良反应，就会因为安全问题导致这个产品不能上市。在审评中，如安全性研究信息不全面、不过关，则一票否决，企业在这一点上要全面考察。
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立题依据要有科技支撑
胡军说，对中药注射剂生产技术的要求，原则应符合国家食品药品监督管理局公布制定的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》的有关内容，该文件在立题依据方面强调研究数据的支持，在控制技术风险、市场风险方面也做了明确的要求。
首先，中药注射剂的处方配伍、配比以及临床使用方法的确定，需要有相关的药效学及毒理学、药代动力学等研究结果的支持。根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该是在口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择。中药注射剂的处方配比和配伍要以中医理论为基础，但仅按中医理论确定的组分和配伍，其支持的力度是不够的，因为原处方的给药途径是口服，各成分的生物利用度差异很大，其吸收进入体内的比例会有很大变化，故应对其配伍及配比进行研究。
此外，在立题依据方面，除处方配伍及配比的合理性研究外，还应考虑药物的性质和临床使用方法，如应研究肌注好还是穴位注射好、静脉点滴好；是小针、输液好，还是冻干粉针好等。具体来说，中药注射剂立题依据有以下五条。
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一是中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物性质的需要，应该提供充分的依据说明注射给药优于其他给药的途径，应在有效性、安全性方面具有明显优势。制成注射剂是临床急重症治疗的需求？还是药物性质的需要？在研究的时候要说明选择注射剂的原因，应将采用最佳口服工艺做出来的最佳制剂和用最佳注射剂工艺做出来的注射剂在各自最佳有效剂量下进行对比研究，如果注射剂有明显优势，则立题依据成立。
二是应与已上市的其他同一给药途径、同类功能主治或适应证的注射剂进行比较，明确是否在有效性或安全性方面具有一定的优势或特色。新开发的产品比已上市的产品应至少在某一方面要强。
三是以有效成分制成的注射剂需要提供药代动力学的依据，以多成分制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究。
四是以有效成分制成的复方注射剂及多成分制成的注射剂需进行各组方合理性的相关研究，来自同一药材的同一工艺制备得到的多成分注射剂除外。中药复方注射剂制剂拆方研究应提供充分理论及试验依据说明为什么采用这种配伍、配比，明确配伍的理论依据是否充分，配比试验结果是否支持所选配比的合理性。单味药材制成的注射剂如果是不同工艺分别获得两个有效组分的，也要进行配伍配比研究。
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五是复方注射剂处方中如果包含已上市注射剂的处方，应进行非临床及临床对比研究，以说明新处方注射剂在安全性或有效性方面优于原已上市的注射剂，并优于已上市同类功能的注射剂。
对于改变给药途径的中药注射剂，如非注射制剂改为注射剂、注射剂之间的相互改变，像肌注改成静脉注射，研究者不仅要说明为什么要这么改，还应进行多方面的对比研究。
补充申请要做足科研
关于中药注射剂的补充申请规定大家比较关注，胡军介绍，增加适应证的，其立题依据也应关注中药注射剂能否解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用的问题。增加一个适应证是同新药一样要求的，如果在有效性、安全性方面比不过已上市的注射剂，就不应增加这个适应证。如增加适应证的同时增加了给药剂量，或延长了疗程，或改变了用药人群，而原非临床安全性的实验或文献资料不能支持这些改变，则应重新提供相关的非临床安全性实验资料。
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关于中药注射剂改变工艺补充申请的，如果工艺改变了物质基础，补充申请的要求视同新药，未改变物质基础的视同仿制。改变用法、用量要说明原因，一般需要提供支持改变用法、用量的非临床安全性实验资料，必要时可能还需要提供药效学实验资料及临床试验资料。
关于中药注射剂增加规格补充申请的，增加规格的立题依据视情况提供。不同浓度的规格应该提供相应的研究资料，如必要的制剂安全性和所有的临床试验资料。临床试验应对药物浓度、滴速、是否合并用药进行研究，这些因素都可能导致不良反应。
关于中药注射剂变更原料来源补充申请的，其要求同仿制药，因为现在新的技术要求中明确规定应固定药材基原、固定产地。
胡军认为，目前存在的普遍问题是立题依据缺乏研究数据的支持，一般报上去的研究资料较少。其次是，在组方合理性方面，存在对中医药理论的不合理使用的情况。有的处方很好，但是由于各成分的药代动力学参数不一致，导致其所使用的中医药理论缺乏对处方配比的支持。因此中医药理论对于控制中药注射剂的风险起作用非常有限。
胡军认为，中药注射剂的研发应加强立题研究，以证明其开发的必要性；应加强化学成分研究，提高产品质量的可控性及均一性；应加强安全性研究及风险评估，在保证有效性的前提下，建立全过程质量保证体系，从而达到降低中药注射剂安全风险的目的。
图为胡军在论坛上做报告, http://www.100md.com